Lee Fraumeni szindróma

A Li-Fraumeni-szindróma (Li-Fraumeni-szindróma) egy örökletes szindróma, melynek az autoszomális domináns öröklési módja van, amelyet a daganatok korai fejlődése és sokszorossága kísér. A családi történelmet leggyakrabban a korai onkológiai folyamat kialakulásának több esete terheli az 1. és 2. fokú rokonsági rokonokban.

Egy betegség kialakításához elegendő egy mutáció örökölni az egyik szülőtől, azaz a szülőktől. a patológiai folyamat heterozigóta formában mutáció jelenlétében alakul ki. Emlékeztetni kell arra is, hogy az esetek körülbelül 20% -ában a Li-Fraumeni szindróma de novo mutáció eredménye, azaz spontán kialakuló mutáció a szülők egyik csírasejtében (az úgynevezett spontán mutagenezis), ilyen esetben a családtörténet terhelése hiányzik.

A leggyakrabban mutációk találhatók a TP53 génben, amely a 17. kromoszóma rövid karján helyezkedik el (17p13), amely 11 exonból áll. A TP53 gén több ezer különböző mutációját eddig leírták, kimutatták, hogy a legtöbb mutáció lokalizálódik az 5. és 8. exon között, a változások egy része a gén nem kódoló régióiban van, néhány mutációt kiterjedt deléciók jelennek meg, amelyek az MLPA módszerrel azonosíthatók (a szondák multiplex ligázfüggő amplifikációja, az angol. Multiplex ligációs-függő szonda amplifikáció).

A TP53 gén olyan sejtet kódol, amely részt vesz a sejtmegosztási letartóztatás, az apoptózis, a sejtek fiziológiai öregedése és a DNS-helyreállítás folyamatában. A gén fehérjetermék szerkezetének változása, valamint a TP53 expressziós szintjének megváltozása a fenti funkciók működésének megszakadásához vezet a fehérje által, ami a rákos folyamat kialakulásának kockázatának jelentős növekedésével jár.

A gén penetúrája nagyon magas. Tehát 50 éves korig a TP53 génben mutációjú nők esetében az onkológiai folyamat az esetek 93% -ában alakul ki, férfiaknál a rák kialakulásának valószínűsége valamivel alacsonyabb, és az 50 éves korban 68%. Ebben az esetben a nőknél a tumor folyamatának átlagos életkora 29, a férfiaknál 40 év. Általánosságban elmondható, hogy a TP53 génben mutáció heterozigóta hordozói 30 évesen az esetek 50% -ában invazív rák alakul ki, míg az általános populációban e korosztályban az emberek 1% -a onkológiai folyamatot mutat. 70 éves korig a Li-Fraumeni szindrómában szenvedő betegeknél a tumor kialakulásának valószínűsége több mint 90%.

Ebben a szindrómában a leggyakoribb daganatok a lágyszövetek szarkóma, osteosarkóma, mellékvese-kéregszarkóma (a mellékvesekéreg-karcinóma 80% -a TP53-mutáció), mellrák, agydaganatok, leukémia. Található a medulloblasztóma, a rabdomyosarcoma, a gége és a tüdő rákja, melanoma, a csírasejteket magában foglaló daganatok, a hasnyálmirigy carcinoma, a gyomor, a prosztata. Általában a daganatok korai életkorban fejlődnek, gyakran elsődleges többszörös onkológiai folyamat van. Leírták a gesztációs choriocarcinoma kialakulását olyan nőben, akinek partnere Li-Fraumeni szindrómával rendelkezik. Megállapították, hogy ez a terhességi komplikáció a TP53 génben lévő mutáció hím hordozóiból származó terhesség 1% -ában fordul elő.

A klasszikus formában a Li-Fraumeni-szindróma diagnózisát akkor állapítják meg, ha a proband 45 évesnél fiatalabb szarkómát mutat, a beteg családtörténetével egy 45 évesnél idősebb rákos megbetegedéssel és egy másik 45 éves kor alatti vagy szarkóma rákos megbetegedéssel. minden korosztály az első vagy a második rokonsági fokozatú hozzátartozóival (ugyanazon a vonalon).

A vizsgálat során a TP53 gén MLPA-módszerrel történő törlésére kerül sor.

• A különböző lokalizáció rákos genetikai okainak azonosítása (lásd a patológia leírásának szövegét) (különösen, ha a családtörténetet az onkológiai folyamatok fejlődésének számos esete már régóta súlyosbítja).
• Megelőző tesztelés a törlési hordozó kizárására / megerősítésére a TP53 génben (ha egy relációban egy deléciót észlel).

• Forduljon a Genetico laborhoz.
• Biomateriális mintavétel (vénából vagy nyálból származó vér).
• DNS izolálás.
• DNS-kutatás.
• Laboratóriumi következtetések kiadása.

A vizsgálathoz vért kell adnia vénából.

A teszt napján nem ajánlott zsíros ételeket fogyasztani.

N / N - mutáció nem észlelhető.

N / MUT (N / DEL) - azonosított egy mutációt a heterozigóta formában.

Nyilvántartások és terápia Li Fraumeni szindrómában

Lee Fraumeni szindróma egy ritka, genetikai jellegű betegség, amely jelentősen megnöveli a rosszindulatú daganatok kockázatát a korai életkorban.

Az amerikai tudósok, Frederick Pei Lee és Joseph F. Fraumeni fedezték fel.

Ebben a szindrómában a tumor különböző szövetekben és szervekben alakulhat ki. A leggyakoribbak a következők:

Ezeknek a rákbetegségeknek a neve egy másik nevet is összeállított a szindrómában - SBLA. Nagyon ritka, jelenleg a lehető legkorábbi módszereket fejlesztik ki.

tünetek

A Li Fraumeni-szindróma tünetei nagyon eltérőek, mivel a tumor különböző helyeken alakulhat ki. A legtöbb esetben az elsődleges rosszindulatú daganat megjelenésének helyétől függ.

A legfontosabb jel a beteg fiatal kora.

A statisztikák szerint a fiatalok (30 év alatti) rák kialakulásának kockázata nagyon kicsi és 1%. Ezzel a szindrómával a kockázat 50% -ra nő. Jellemzője továbbá, hogy a kezelés ellenére a személy ugyanolyan típusú rákot kaphat többször.

okok

Ez a szindróma a szülőktől autoszomális domináns módon öröklődő genetikai defektus miatt következik be, vagyis az egyik szülőből egy sérült gén jelenléte elegendő.

A szindróma fő oka a TP53 gén mutációja. Ez a gén tumorszuppresszor, és szabályozza a tumorsejtek megoszlását, és a legfontosabb szerepet játszik a növekedésük megállításában. A gén normál működése során egy speciális fehérje keletkezik, amely elpusztítja a tumorsejteket, mielőtt elkezdenek osztódni.

A betegség két formáját különböztetjük meg:

Ha az első esetben a szülők továbbítják a hibát, akkor a gén második mutációjában megmagyarázhatatlan okok miatt spontán történik.

Ez a szindróma életveszélyes, mivel lehetővé teszi a rosszindulatú daganatok kialakulását.

diagnosztika

Ennek a patológiának a jelenlétének megerősítése céljából elemzéseket végzünk a TP53 gén mutációjának meghatározására. Rendszerint nagyon jellegzetes és könnyen diagnosztizálható.

A klinikai kép néhány jele is szerepet játszik, ami a szindróma jelenlétét is jelezheti a mutáció pontos meghatározása nélkül:

• szarkóma oktatás 45 évre;
• a szarkóma vagy más típusú rák jelenléte egy közeli rokonban, aki 45 éves kora előtt jelent meg.

kezelés

Jellemzően ez a szindróma egy rosszindulatú daganat detektálása után kerül meghatározásra. Ezzel egyidejűleg kemoterápia is szükséges, amely meg kell semmisítenie a kóros sejteket, hogy megszakítsák az osztódást. A daganat sebészeti eltávolítása is lehetséges.

E szindróma jelenlétében a beteg szigorúan tilos lézeres terápiát folytatni, mivel nagy a kockázata más tumorok kialakulásának.

Ha más kezelési módszerek hatástalanok és valódi veszélyt jelentenek az egyén életére, kísérleti gyógyszerek (például advexin) használata lehetséges.

megelőzés

Mivel a betegség genetikai jellegű, nem lehetséges megakadályozni annak előfordulását. Ha fennáll a szindróma kialakulásának vagy a szindróma kialakulásának kockázata, a betegnek rendszeresen ellenőriznie kell a rákos betegség korai felismerésének lehetőségét.

Lee Fraumeni szindróma

B. beteg, 19 éves (1991, p.), Először kórházba került az FSCU-ban. NN Blokhin RAMS 2006. novemberében 15 éves korban, a bal combcsont alsó harmadának osteosarkóma diagnózisával. A diagnózist nyitott biopsziával igazoljuk. Kombinált kezelést végeztünk, amely az első fázisban négy, neoadjuváns polikemoterápiás kurzust tartalmazott: doxorubicin + ciszplatin (11.30.06-tól 17.02.07-ig), a második - a disztális bal combcsont reszekciójának mennyisége, a hiba helyettesítése a térdízület endoprotézisével. 13.03.07). Egy eltávolított tumor szövettani vizsgálata egy orvosi III. Fokú patomorfózis jeleit mutatta, és a reszekció szélén nem találtak tumorelemeket.

Az adjuváns kezelési rendben 2007. március 27-től a páciens váltakozva 3 kemoterápiás kurzust kapott a dózis szerint: doxorubicin + ciklofoszfamid + ciszplatin és 3 kurzus a rendszer szerint: ifosfamid ekvivalens mennyiségű uromitexán + etopoziddal. A következő nyomonkövetési vizsgálatban 2009 áprilisában a jobb oldali mellékvese tömegét találták, kezdetben osteosarcoma metasztázisnak tekintették. Ebben a tekintetben a páciensnek 3 polikemoterápiás kurzust kaptunk a rendszer szerint: ifosfamid + etopozid + karboplatin (a szeptember 6-tól szeptember 9-ig), melynek hátterében a krónikus veseelégtelenség jelei jelentkeztek. A következő szakaszban a laparoszkópos adrenalectomia a jobb oldalon történik. A tervezett szövettani vizsgálat eredményei szerint a mellékvesekéreg-rákot diagnosztizálták. 2010 márciusában a betegnek fejfájás, hányinger, hányás és bizonytalanság volt panaszkodva. Az agy MRI-je, kontrasztos vizualizált volumetrikus, lekerekített formájú, homályos kontúrokkal, mérete 3,0 × 2,9 cm, cisztás-szilárd szerkezet a cerebelláris féreg területén, a ventrális terjedés a IV kamrában, az okklúziós hidrokefal hátterében. osteosarcoma. A beteg sebészi beavatkozáson ment keresztül a kisagyüreg féregének daganata eltávolításának térfogatában az oldalsó kamra elülső szarvának külső kamrai elvezetésével. Az operatív anyag tervezett morfológiai vizsgálatában meghatározták a GIV medulloblasztóma növekedését a szerkezet „klasszikus” változatában. A következő szakaszban (05.05.10-10.06.10) az agyon és a gerincvelőn végzett sugárkezelést (SOD 34 Gr + lokálisan, egyetlen fókuszos dózis 2 Gr, SOD 54 Gr) alkalmaztunk a hátsó koponya fossa régiójára. A kemoterápiát nem adták be a betegnek veseelégtelenség miatt. A 2010. októberi ellenőrzési komplex vizsgálat során a betegség előrehaladását igazoló adatokat nem kapták meg. A betegek állapotának romlása 2011 januárjában következett be, amikor jelentősebb alacsonyabb paraparezis és a medencei szervek diszfunkciója jelentkezett. Az agy és a gerincvelő kontrasztos MRI-jét a medulla oblongata, gerincvelő, meninges metasztatikus léziója észlelte. A beteg 02.27.11-ben meghalt az alapbetegség előrehaladtával.

A beteg családi története, a 70 éves korában a gyomorrákban elhunyt apák nagyapja kivételével, nem terhelt. Figyelembe véve az SLF-re jellemző PMZN „klasszikus” fejlődését, a pácienst molekuláris genetikai vizsgálatnak vetettük alá a TP53 gén kódoló részének (3-11. Exon) elsődleges szerkezetének meghatározása céljából, a betegség örökletes etiológiájának kizárására / megerősítésére a polimeráz láncreakció módszerével, konformációs-érzékeny elektroforézis és szekvenálás.

A perifériás vér limfocitákból izolált DNS-vizsgálatban a G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) öröklődő csíravonal-hiányos mutációt mutatták ki a TP53 gén 7. exonjában a heterozigóta állapotban és a polimorf variánsokat a 4. exon - R72P és 3 intron - Int3dup16 a heterozigóta állapotban. Az azonosított strukturális kiigazításokat az IARC nemzetközi adatbázisában rögzítik. A tumor molekuláris genetikai elemzéséhez csak a sebészeti anyag medulloblasztóma példányai álltak rendelkezésre. A paraffin tumor blokkok szakaszaiból izolált DNS közvetlen szekvenáló módszerrel végzett vizsgálatában allél egyensúlyhiányt (heterozigóta elvesztése) detektáltunk a TP53 gén 7. lokuszában, a vad típusú allél veszteségével, ami a TP53 gén funkcióinak teljes inaktiválásához vezet, megerősítve a tumor fejlődése az örökletes karcinogenezis klasszikus mechanizmusa által.

forrás

1. McBride K. A. et al. Természet vélemények Klinikai onkológia Li-Fraumeni szindróma: rák. - 2014. - V. 11. - №. 5. - 260. oldal.
2. Mai P. L. és mtsai. Li-Fraumeni-szindróma: klinikai konzorcium jelentése // Rák-genetika. - 2012. - V. 205. - №. 10. - 479-487.
3. Lyubchenko, L. N. és munkatársai: Lee-Fraumeni szindróma: TP53-as asszociált primer-többszörös rosszindulatú daganatok Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2.
   

Lee-Fraumeni szindróma

A Li-Fraumeni-szindróma egy ritka genetikai betegség, amelyben a malignus daganat kialakulásának kockázata korai életkorban jelentősen megnő. A szindrómát amerikai orvosok (Frederick Pei Lee és Joseph F. Fraumeni Jr.) nevezték el. A tumor különböző szervekben és szövetekben képződhet. SBLA szindróma (szarkóma, mell, leukémia és mellékvese) néven is ismert - a leggyakoribb tumorképződés területén.

Ennek a betegségnek a tünetei nagyon változatosak és attól függnek, hogy hol alakult ki az elsődleges tumor. A klasszikus jel a daganat kialakulása fiatal korban.

A Li-Fraumeni-szindróma egy genetikai defektus következménye, amely dominánsan autoszomálisan öröklődik (a szülők egyikének megfelelően sérült génje). A statisztikák szerint a 30 éves kor előtt a rák kockázata mindössze 1%. Az SBLA-ban szenvedő embereknél ez a kockázat 50% -ra nő. Sokan ugyanolyan típusú rákos megbetegedésekben szenvednek a kezelési kurzusok ellenére.

A legtöbb esetben a szindróma oka a TP53 gén mutációja. Ez a gén szabályozza a tumorsejtek megoszlását, és a növekedés megakadályozásához döntő szerepet játszik. A TP53 gén normális működése során egy speciális fehérje keletkezik, ami a tumorsejtek megosztását okozza. Azonban, még ha nincs mutáció, akkor a jelek átvitele zavar lehet, ha a tumor növekedése elnyomódik.

A betegség örökletes és nem örökletes formái. Az első esetben a genetikai hiba öröklődik, a másodikban a gén spontán mutációja van.

A Li-Fraumeni-szindróma életveszélyes, mivel hozzájárul a főleg rosszindulatú daganatok kialakulásához.

A beteg diagnosztizálásához genetikai vizsgálatot végeznek a TP53 mutáción.

A legtöbb esetben kimutatható.

Ha a mutáció hiányzik, a betegség a klinikai kép alapján diagnosztizálható.

A következő esetekben előfordulhat Li-Fraumeni szindróma gyanúja:

- a szarkóma nevelése 45 éves kor előtt;

- szarkóma közeli rokonokkal;

- rák, közel 45 éves kor alatt.

Az SBLA-szindrómát leggyakrabban rosszindulatú daganat kimutatása után észlelik. Ugyanakkor kemoterápia szükséges, amely elpusztítja a kóros sejteket, és megakadályozza azok további terjedését a szervezetben. A daganat sebészeti úton eltávolítható. Fontos megjegyezni, hogy a sugárkezelés ellenjavallt a szindrómában szenvedő betegeknél, mivel más tumorok előfordulását idézheti elő. Az egyéb kezelési módszerek hatástalansága és a beteg életének a betegség előrehaladása miatt fennálló veszélye miatt lehetséges a kísérleti gyógyszer advexin alkalmazása.

Mivel a Li-Fraumeni-szindróma genetikailag meghatározható, nem lehet megakadályozni annak kialakulását. A betegség örökletes formája esetén rendszeres orvosi vizsgálatokat kell végezni a rákos daganatok korai diagnosztizálására.

Lee Fraumeni szindróma

A GENOMED projekt tudományos vezetője

A Genomed egy innovatív cég, amely genetikusok és neurológusok, szülészek, nőgyógyászok és onkológusok, bioinformatika és laboratóriumi szakemberek csapatával rendelkezik, amely örökletes betegségek, reproduktív funkciók rendellenességeinek, az onkológiai egyéni terápia kiválasztásának átfogó és precíz diagnózisát képviseli.

A molekuláris diagnosztika területén a világ vezetőivel együttműködve több mint 200 molekuláris genetikai vizsgálatot kínálunk a legmodernebb technológiák alapján.

Az új generáció, a micromatrix elemzés és a bioinformatikai elemzések hatékony módszereivel történő szekvenálásának használata lehetővé teszi, hogy a legnehezebb esetekben is gyorsan diagnosztizálhasson és megtalálja a megfelelő kezelést.

Küldetésünk az, hogy az orvosok és a betegek a nap 24 órájában átfogó és költséghatékony genetikai kutatást, tájékoztatást és tanácsadást nyújtsanak.

FŐ TÉNYEK RÓLUNKRÓL

Irányok fejei

Zhusina
Julia Gennadievna

A Voronezhi Állami Orvostudományi Egyetem gyermekgyógyászati ​​szakán végzett. NN Burdenko 2014-ben.

2015 - a terápiás szakmai gyakorlat a kórházi terápia osztálya alapján. NN Burdenko.

2015 - a "Hematológia" szakterület tanúsítási tanfolyam a Moszkvai Hematológiai Tudományos Központ alapján.

2015-2016 - Orvos VGKBSMP №1.

2016 - az értekezés témája az orvosi tudományok jelöltének mértékére „A betegség klinikai lefolyásának tanulmányozása és a krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek prognózisa anémiás szindrómával”. Több mint 10 kiadvány társszerzője. A genetikai és onkológiai tudományos és gyakorlati konferenciák résztvevője.

2017 - a továbbképzés témája: "Az örökletes betegségekben szenvedő betegek genetikai kutatása eredményeinek értelmezése".

2017 óta a rezidencia a "Genetika" szakterületen a RMANPO alapján.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, genetikus, orvostudományi jelölt, a Genomed Orvosi Genetikai Központ génosztályának vezetője. Az orosz Orvostudományi Akadémia Orvosi Genetikai Tanszék asszisztense.

2009-ben szerzett diplomát a Moszkvai Állami Orvostudományi és Fogorvosi Egyetem orvosi karán, és 2011-ben - az egyetem Orvosi Genetika Tanszékén, a "Genetika" szakon. 2017-ben megvédte disszertációját az orvostudományi jelölt fokozatával kapcsolatban: A DNS-szegmensek (CNV-k) másolatainak számának diagnosztizálása veleszületett rendellenességekkel, fenotípus-rendellenességekkel és / vagy mentális retardációval rendelkező gyermekeknél SNP nagy sűrűségű oligonukleotid micromatrix alkalmazásával

2011-2017-től genetikai szakemberként dolgozott a Gyermekklinikai Kórházban. NF Filatov, az Orvosi Genetikai Kutatóközpont tudományos tanácsadó osztálya. 2014-től a jelenig vezeti az MHC Genomed genomosztályát.

Főbb tevékenységek: örökletes betegségek és veleszületett rendellenességek, epilepszia, orvosi genetikai tanácsadás azoknak a családoknak, amelyekben örökletes patológiával vagy malformációval rendelkező gyermek született, prenatális diagnózis. A konzultáció során a klinikai adatok és a genetikai vizsgálatok szükséges mennyiségének meghatározása céljából a klinikai adatokat és a genealógiát elemezzük. A felmérés eredményei alapján az adatokat értelmezik és a kapott információkat a tanácsadóknak ismertetik.

A Genetikai Iskola egyik alapítója. Rendszeresen beszél konferenciákon. Genetikusok, neurológusok és szülész-nőgyógyászok, valamint örökletes betegségekben szenvedő betegek szüleinek előadásokat tart. Több mint 20 cikk és vélemény szerzője és társszerzője az orosz és külföldi folyóiratokban.

A szakmai érdekek területe a modern genom-kiterjedt kutatás klinikai gyakorlatba való bevezetése, eredményeik értelmezése.

Recepció ideje: Wed, péntek 16-19

Az orvosok fogadását kinevezéssel végzik.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neurológus, epileptológus

2012-ben a dél-koreai Daegu Haanu Egyetemen, a „Oriental medicine” nemzetközi program keretében tanult.

2012 óta - részvétel az xGenCloud genetikai tesztek értelmezésére szolgáló adatbázis és algoritmus szervezésében (http://www.xgencloud.com/, projektvezető - Igor Ugarov)

2013-ban az N.I. nevű orosz Nemzeti Kutatóintézet Gyermekgyógyászati ​​Karán végzett. Pirogov.

2013-tól 2015-ig a neurológia kutatóközpontjában a neurológia klinikai gyakorlatában tanult.

2015-től neurológus, kutatói asszisztens, a Gyermekgyógyászati ​​Kutatóintézet, az Akadémikus kutatói asszisztense. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU őket. NI Pirogov. Ő is neurológusként és orvosként dolgozik az Epileptológiai és Neurológiai Központ klinikáiban a video-EEG megfigyelő laboratóriumban. A. A. Kazaryan "és" Epilepszia Központ ".

2015-ben Olaszországban tanult az iskolában „A második nemzetközi lakossági kurzus a kábítószer-rezisztens epilepsziákról, ILAE, 2015” címmel.

2015-ben a továbbképzés - „Klinikai és molekuláris genetika a gyakorló orvosok számára”, RCCH, RUSNANO.

2016-ban a továbbképzés - a "Molekuláris genetika alapjai" a bioinformatika irányítása alatt, Ph.D. Konovalov F.A.

2016-tól - a laboratórium „Genomed” neurológiai irányának vezetője.

2016-ban Olaszországban tanult a "San Servolo nemzetközi előrehaladott kurzus: Brain Exploration és Epilepsy Surger, ILAE, 2016" iskolában.

2016-ban fejlett képzés - "Innovatív genetikai technológiák az orvosok számára", "Laboratóriumi Orvostudományi Intézet".

2017-ben - az iskola "NGS in Medical Genetics 2017", Moszkvai Állami Kutatóközpont

Jelenleg az epilepszia genetikájának kutatását végzi, az MD professzor irányítása alatt. Belousova E.D. és professzorok, dms Dadali E.L.

Az értekezés témáját az orvosi tudományok jelöltjének "klinikai és genetikai jellemzői a korai epilepsziás enkefalopátiák klinikai és genetikai jellemzői" vonatkozásában engedélyezték.

A fő tevékenységek az epilepszia diagnosztizálása és kezelése gyermekek és felnőttek esetében. Keskeny specializáció - epilepszia sebészeti kezelése, az epilepszia genetikája. Neurogenetics.

Li-Fraumeni-szindróma: TP53-as asszociált primer többszörös rosszindulatú daganatok Tudományos cikk szövege "Orvostudomány és egészségügy"

Egy tudományos cikk a gyógyászatról és a közegészségügyről, a tudományos munkás szerzője a Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalya Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijev Mamed Javadovich

A Li-Fraumeni szindróma a ritka örökletes betegségek csoportjába tartozik, és magas genetikai és fenotípusos heterogenitás jellemzi. A cikk a Li-Fraumeni-szindróma irodalmi adatait, valamint a Li-Fraumeni-szindrómás betegek klinikai és genetikai vizsgálatának kérdéseit mutatja be a TP53 gén csíravonalas mutációival összefüggő primer többszörös rosszindulatú daganatok klinikai megfigyelésének példáján.

Kapcsolódó témák az orvosi és egészségügyi kutatásban, a kutatás szerzője a Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijev Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53-TÁMOGATOTT MULTIPLE PRIMARY MALIGNANT TUMORS

Örökletes heterogenitás. Ismertette a klinikai esetek helyzetét a TP53-mutációval, amely több primer malignus daganatot tartalmazott.

A „Li-Fraumeni-szindróma: TP53-as asszociált primer többszörös rosszindulatú daganatok” témájú tudományos munka szövege

Ljudmila Lyubchenko1, Vladimirovna Semenikhinha2 Alexandra, Ganovich Fu3 Rodion, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrej Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovich Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENI SYNDROME: TR53-KAPCSOLÓDÓ PRIMÁR MULTIPLE MALIGNANT TUMORS

1 D. M. N., a klinikai onkológiai tudományos kutatóintézet klinikai onkogenetikai laboratóriumának vezetője, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Orosz Föderáció, Moszkva, Kashirskoye, 24)

2 Rezidens, Onkológiai Tanszék, első Moszkvai Állami Orvosi Egyetem. I. Sechenov (119991, Orosz Föderáció, Moszkva, Trubetskaya St., 8, bldg. 2)

3 K. MN, Vezető kutató, Klinikai Onkológiai Tudományos Kutatóintézet Idegsebészeti Tanszéke, N. N. Blokhin "RAMS (115478, Orosz Föderáció, Moszkva, Kashirskoye, 24)

4 Posztgraduális hallgató, Idegsebészeti Tanszék, Klinikai Onkológiai Tudományos Kutatóintézet, FSB „RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Orosz Föderáció, Moszkva, Kashirskoye, 24)

5 Vezető, Neurokurgia Tanszék 1. sz., 3. Klinikai Kórház (454021, Orosz Föderáció, Cseljabinszk, Peremohy sugárút, 287)

6D. Sci., Vezető kutató, Általános Onkológiai Tanszék, Klinikai Onkológiai Tudományos Kutatóintézet, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Orosz Föderáció, Moszkva, Kashirskoye, 24)

7 D. M. N., vezető kutató, MGNTSRAMN komplikált örökletes betegségei molekuláris genetikai laboratóriumának laboratóriumában (115478, Orosz Föderáció, Moszkva, Moskvorechye St., 1)

8D. Sci., Professzor, a gyermekgyógyászati ​​és hematológiai tudományos és kutatóintézet 3. sz. Sebészeti osztályának (izom-csontrendszeri daganatai) vezetője N. N. Blokhin "RAMS (115478, Orosz Föderáció, Moszkva, Kashirskoye, 24)

9 Az orosz Tudományos Akadémia és az orvostudományi Akadémia akadémikusa, professzor, Orvostudományok doktora, FSBI Gyermek Onkológiai és Hematológiai Kutatóintézet igazgatója N. N. Blokhin "RAMS (115478, Orosz Föderáció, Moszkva, Kashirskoye, 24)

Levelezési cím: 115478, RF, Moszkva, Kashirskoye shosse, 24, Klinikai Onkológiai Tudományos Intézet, FSBI NN Blokhina ”RAMS, klinikai onkogenetikai laboratórium, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-mail: [email protected]

Lee-Fraumeni-szindróma a ritka örökletes betegségek csoportjába tartozik, és magas genetikai és fenotípusos heterogenitás jellemzi. A cikk bemutatja a Li-Fraumeni-szindrómára vonatkozó irodalmi adatokat, valamint a Li-Fraumeni-szindrómás betegek klinikai genetikai vizsgálatának kérdéseit a TP53 génben a csíravonalas mutációkkal összefüggő primer többszörös rosszindulatú daganatok klinikai megfigyelésének példáján.

Kulcsszavak: Lee - Fraumeni szindróma, TP53 gén, elsődleges többszörös rosszindulatú daganatok.

Lee - Fraumeni-szerű szindróma orvosi genetikai tanácsadás prenatális DNS diagnosztikában elsődleges többszörös rosszindulatú daganatok

SLF szindróma Lee - Fraumeni

SOD teljes fókuszadag

IARC Nemzetközi Rákkutató Ügynökség

(Nemzetközi Rákkutató Ügynökség) OMIM Online Mendeli öröklés emberben (Mendeli-

emberi patológia on-line)

A rosszindulatú daganatok öröklődő formáinak aránya, amely szinte minden tumorhelyen fordul elő, az összes neoplazia esetének 1-10% -át teszi ki [1]. A leggyakrabban vizsgáltak genetikailag meghatározott embrionális daganatok gyermekekben, mell- és petefészekrák, vastagbélrák, meduláris pajzsmirigyrák és vesebetegség-rák, az örökletes szindrómás patológiában.

A BLP klinikai és molekuláris patogenezisét Oroszországban nem vizsgálták eléggé. Ennek oka a szindróma ritkasága a populációban, a csúcstechnológiai diagnosztikai módszerek szükségessége és az onkológusok elégtelen ismeretének hiánya. Figyelembe véve azonban a rosszindulatú daganatok előfordulásának növekedési ütemét, beleértve az elsődleges többszörös és örökletes formákat, valamint a felhalmozott nemzetközi tapasztalatokat, az onkológusok és genetikusok figyelmét a ritka örökletes betegségek problémájára kell összpontosítani. A célzott terápia lehetőségei megkövetelik a genetikai diagnózis molekuláris szintű ellenőrzésének szükségességét. Az SLF-ben szenvedő betegek konzervatív germinális szerkezeti és funkcionális rendellenességei a génterápia „célpontjainak” szolgálnak, lehetővé téve a betegség hosszú távú remisszióját.

Az SLF (Li-Fraumeni szindróma - LFS, szarkóma család szindróma, OMIM 151623) egy ritka, klinikailag és genetikailag heterogén örökletes szindróma, melynek autoszómák domináns öröklődése jellemző, melyet a lágyszövet és osteogén szarkóma, az egy- és kétoldali emlőrák előfordulása és felhalmozódása jellemez. a premenopauzában lévő nők mirigyei, agydaganatok, mellékvesekéreg-rák és hemoblastózis (főként akut leukémia) [2; 3].

Az SLF-et 1969-ben az amerikai orvosok, Frederick Pei Lee és Joseph F. Fraumeni, Jr. írta le, az első kiadás után, melynek számos klinikai és molekuláris biológiai vizsgálata megerősítette és szisztematizálta a szindróma patológiával kapcsolatos adatokat [4-7].

1982-ben A. Pearson et al. közzétett adatok két családról, amelyekben a mellrákos anyák gyermekei rákos betegek voltak: az első családban a 4 gyermek közül 3-nak adrenocorticalis rák, medulloblasztóma és rhabdomyosarcoma volt. Egy másik családban a mellékvese- és rhabdomyosarcoma diagnosztizálását 3 gyermekből 2-ben diagnosztizálták [8]. 1987-ben, Hartley et al. gyakorlatilag az „SBLA-szindróma” nevet. Ez az SLF-re jellemző tumorok nevének rövidítése: szarkóma (szarkóma), mell (mell) és agy (agy) daganatok, hemoblasztózis (leukémia), gége daganatok (gége), tüdő (tüdő) és mellékvesekéreg carrenoma (mellékvese) kortikális karcinóma) [9].

A jövőben az SLF genetikai diagnosztizálásának kritériumai a molekuláris szempontok figyelembevételével bővültek

© Lyubchenko L. N., Semenikhinha A. V., Fu R.G., Prozorenko E. V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V. A., Pospekhova N.I., Ivanova N. M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006,04-031,14: 575,113

biológiai adatok. Tehát 1994-ben az LFPS-t (Li-Fraumeni-szerű szindróma) ismertették, melynek kritériumai a daganat típusaira és korára vonatkozó részletesebb klinikai és genealógiai információkon alapulnak:

• minden rosszindulatú daganat (beleértve az osteogén és / vagy lágyszövet-szarkómát), amelyet gyermekkorban kimutattak;

• a 45 éves kor előtti próbában diagnosztizált agydaganat és / vagy mellékvesekéreg-rák;

• az I-II. Rokonsági fokú rokonok jelenléte, akiknek az SLF spektrumából származó rosszindulatú daganata van;

• a 60 éves kor előtt diagnosztizált I - II rokonsági rokonok esetleges lokalizációjában a rákos megbetegedések családtörténeti jelenléte (választható) [4].

A szarkóma gyermeket vizsgáló családokban végzett populációs vizsgálatok eredményei szerint az SLF és a rosszindulatú levél alakú daganatok a Wilms-tumor, a bőr melanoma, a csírasejt-tumorok, a tüdőrák, a prosztatarák, a gyomor és a hasnyálmirigyrák, valamint a rosszindulatú levél alakú tumorok lehetnek. LFPS, és ezek a DNS-diagnosztika szükségesek az SLF diagnózisának igazolásához.

a BLF molekuláris etiológiai tényezői

A 20. század 90-es évek eleje óta a TP53 gén (17p13.1 OMIM 19170) a legvalószínűbb jelölt, aki az SLF patogenezisében szerepet játszott, mivel multifunkcionális és a különböző típusú tumorok karcinogenezisében való részvétel volt.

Kimutatták, hogy az SLF és az LPSP 25–40% -ának 70–80% -a a TP53 gén genetikai hibáján alapul, amelyet csíravonal-mutációk mutatnak, először D. Malkin és mtsai. 1990-ben [10]. A „vad” típusú TP53 géncsaládok körülbelül 10% -ánál azonosították a CHEK2 gén germinális mutációit (22q11,1 OMIM 604373) [11]. Az SLF-hez kapcsolódó harmadik lokusz L. Bachinski és mtsai. 2005-ben [12]. 2008-ban D. Evans et al. A BRCA2 gén mutációinak összefüggését (13q13,1 OMIM 600185) az LFPS tünetegyüttesével detektáltuk [13].

A TP53 gén, egy többfunkciós tumor szuppresszor, amely 11 exont tartalmaz (GeneBank csatlakozási szám: NC 000017), egy olyan fehérjét kódol, amely részt vesz a különböző sejtciklus szabályozási folyamatokban: a kontroll, a homeosztázis, az apoptózis és a DNS javítása. A TP53 gén fehérjeterméke 392 aminosavból áll, és molekulatömege 53 kDa [14; 15].

A TP53 mutációs változása blokkolja vagy csökkenti a tumor növekedésének elnyomásának legfontosabb funkcióit. A gén mindkét alléljének deléciója a teljes inaktiválódáshoz vezet - a sejtciklus leállítása, az apoptózis indukciójának elnyomása, a DNS-javítás hatékonyságának csökkentése, a neoangiogenesis stimulálása, a telomere hosszának csökkenése és a sejtek differenciálódásának megakadályozása. Mindezek a folyamatok genetikai instabilitáshoz vezetnek, ami a tumor növekedésének további előrehaladását idézi elő [16].

A TP53 gén mutációi az SLF germinális természetében iniciáló esemény lehetnek, és meghatározhatják a karcinogenezis kezdeti szakaszát, vagy előfordulhatnak, és a tumor progressziója során sporadikus rák esetén válogathatók ki, biztosítva az új agresszív tulajdonságok megszerzését és a terápia ellenállását.

A humán rosszindulatú daganatok legáltalánosabb genetikai rendellenessége a TP53 gén szomatikus mutációja. Jelenleg mintegy 27 580 mutációt azonosítottak, amelyek közül 597-et csíráztak, és mintegy 85 polimorf variánst érvényesített a prevalenciában. A szomatikus és germinális mutációk nagy homológiáját figyelték meg [17].

A TP53 génben a csíravonal-mutációk több mint 90% -a egy evolúciósan konzervatív doménben helyezkedik el, amely a DNS-t kötődik. A pontmutációk az összes átrendeződés 93% -át teszik ki, amelyek 72% -a hiányos mutáció. A kisebb deléciókat az SLF családok 10% -ában azonosítják. A regisztrált germinális splicing helyszíni mutációk az esetek 6% -ában fordulnak elő. Nagy genomiális deléciókat írnak le az esetek 7% -ában, amelyeket figyelembe kell venni a DNS-diagnosztikában és a CIM-ben [18].

A MALIGNANT TUMORS FEJLESZTÉSI KOCKÁZATA A TR53 MUTÁCIÓK hordozói

A szegregációs analízist felhasználva kiderült, hogy a TP53 gén megkötése elég magas: 50 éves korig a TP53 génben mutációkat hordozó nőkben a rosszindulatú daganatok kialakulásának relatív kockázata 93%, ami 100% -ra nő. Férfiaknál a betegség kialakulásának relatív kockázata eléri a 68% -ot. A betegség átlagéletkora a férfiaknál körülbelül 40 év, míg a nőknél a betegség fiatalabb korban - átlagosan 29 év. A PMZN kialakulásának relatív kockázata is jelentősen meghaladja az általános népességet, az életkortól függően:

• 83%, ha a primer tumort 19 éves kor előtt diagnosztizálták;

• 57% az első diagnózis után 30 éven belül;

• 9,7% a betegség 20–44 éves korában történő megnyilvánulásával;

• 1,5% a primer malignus tumor kimutatásában 44 év után [19].

A morbiditás standardizált becslései azt mutatták, hogy a TP53 génben lévő mutációk hordozói veszélyeztetik a különböző típusú rosszindulatú daganatok kialakulását és a PMZN gyakoriságát, amely több mint 100-szor meghaladja a lakosságot a szarkómák, a hemoblasztózis, valamint az egy- és kétoldalú emlőrák esetében [20 ].

Példák az FGBU RCRC gyakorlatából. N. N. Blokhin ”RAMS a TP53 génben lévő csíravonal-mutációkkal összefüggő SLF-spektrumból diagnosztizált PID-ekkel rendelkező betegek klinikai megfigyelése lehet.

A B. páciens, 19 éves (1991 p.), Először kórházba került az FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS-jében 2006 novemberében 15 éves korában, diagnosztizálták a bal combcsont alsó harmadának osteosarkómát. csontokat. A diagnózist a nyitott biopszia igazolja. Kombinált kezelést végeztünk, amely az első szakaszban 4 neoadjuváns polikemoterápiás kurzust tartalmazott a következő séma szerint: doxorubicin + ciszplatin (11/30/06 és 02/17/07), a második - sebészeti segédeszköz a disztális bal combcsont reszekciójának mennyiségében. defektus endoprotézis, térdízület (13.03.07). Megfigyeltük az eltávolított tumor szövettani vizsgálatát, a III. Fokozat terápiás patomorfózisának jeleit nem találták a tumorelemek reszekciójának szélein. Adjuváns módban a beteg 2007. március 27-től váltakozva 3 polikemoterápiás kurzust kapott a dózis szerint: doxorubicin + ciklofoszfamid + ciszplatin és 3 kurzus a rendszer szerint: ifosfamid ekvivalens mennyiségű, uromitex-to-etopozid.

A következő, 2009 áprilisában végzett kontroll, a jobb oldali mellékvese tömegét találták, kezdetben az osteosarcoma metasztázisának tekintették. Ebből a szempontból a páciensnek három polikemoterápiás kurzusa ment végbe: ifosfamid + etopozid + karboplatin (a szeptember 6-tól szeptember 8-ig), amelyen a krónikus veseelégtelenség jelei jelennek meg. A következő szakaszban a laparoszkópos adrenalectomia a jobb oldalon történik. Az eredmények szerint a tervezett szövettani vizsgálatot diagnosztizálták, mellékvesekéreg-rák.

2010 márciusában a betegnek fejfájás, hányinger, hányás és bizonytalanság volt panaszkodva. Az agy MRI-je, kontrasztos, kerek alakú alakváltozás, homályos kontúrokkal, 3,0 x 2,9 cm, cisztás-szilárd szerkezet, a cerebellum féregében a ventrális terjedéssel, a negyedik kamrában, az okklúziós hidrokefal hátterében. korábban osteosarcoma metasztázisnak tekintették. A beteg sebészi beavatkozáson ment keresztül a kisagyüreg féregének daganata eltávolításának térfogatában az oldalsó kamra elülső szarvának külső kamrai elvezetésével. Az operatív anyag tervezett morfológiai vizsgálata során a GIV medullobloma-stoma növekedését figyelték meg, főként a szerkezet „klasszikus” változata. A következő szakaszban (05.05.10-10.06.10) az agyon és a gerincvelőn végzett sugárkezelést (SOD 34 Gr + lokálisan, egyetlen fókuszos dózis 2 gr, SOD 54 Gr) alkalmaztunk a hátsó koponya fossa. A kemoterápiát nem adták be a betegnek veseelégtelenség miatt.

A kontroll, komplex vizsgálat 2010 októberében, a betegség előrehaladását igazoló adatok nem érkeztek. A betegek állapotának romlása 2011 januárjában következett be, amikor jelentősebb alacsonyabb paraparezis és a medencei szervek diszfunkciója jelentkezett. Az agy és a gerincvelő kontrasztos MRI. a nyálkahártya metasztatikus károsodása, a gerincvelő, a meninges. A beteg meghalt 02/27/11. betegség progressziója.

^ 15 A bal combcsont oszteoszarkóma 17 A jobb mellékvese rákja 19 A kisagy csigolya medulloblastoma mt TP53 245B

1. ábra: Beteg törzskönyve B. I - II

A beteg családtörténete (1. ábra), kivéve. apai nagyapja, aki meghalt. a gyomorrák 70 éves korában nem terheltek. Figyelembe véve az SLF-re jellemző PMZN „klasszikus” fejlődését, a pácienst molekuláris genetikai vizsgálatnak vetették alá a TP53-gén kódoló részének (3-11. Cím) elsődleges struktúrájának meghatározása céljából, hogy kizárják / megerősítsék a betegség örökletes etiológiáját módszerekkel polimeráz láncreakció, konformációs elektroforézis és szekvenálás.

A perifériás vér limfocitákból izolált DNS-vizsgálatban a G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) öröklődő csíravonal-hiányos mutációját a TP53 gén 7. exonjában detektáltuk heterozigóta állapotban (2. ábra) és polimorf variánsokban, 4-6. m. exon - R72P és 3. intron - Int3dup16 a heterozigóta állapotban. A feltárt szerkezeti kiigazítás regisztrált. az IARC nemzetközi adatbázisában [17].

A tumor molekuláris genetikai elemzéséhez csak a meduloblasztóma operatív anyagának mintái voltak. A tumor paraffin blokkjaiból izolált DNS közvetlen szekvenáló módszerrel végzett vizsgálatában allélhiányt (heterozigóta veszteség) észleltünk a TP53 gén exonjának 7. helyén, a vad típusú allél veszteségével.

Lee - Fraumeni szindróma: mi az

A tumorváltozásra adott szöveti válasz jellemzőinek öröksége miatt ez a szindróma 20-30 éves korban jelentkezik.

A tumorok elsősorban a mellkasban, a csontokban vagy a lágy szövetekben fordulnak elő. Az idegrendszerben, a mellékvesékben, a vérben stb. Is előfordulhatnak primer daganatos képződmények. A szindrómában szenvedők fele legfeljebb 30 évig fejlődik onkológiai betegségekkel, sokan ugyanabban a rákos betegségben szenvednek többször, bár kezelés alatt állnak.

A Li-Fraumeni-szindróma növeli a rákos megbetegedések kockázatát a fiatalok körében, gyanúja, hogy a rák számos korosztályban korai életkorban jelentkezik.

Klinikailag diagnosztizálták:

• a szarkóma diagnózisa 45 évesen;
• a rák közeli rokona jelenléte 45 évesen;
• a szarkóma rokonának jelenléte bármely korban.

Hol jön Lee - Fraumeni szindróma

A Lee-Fraumeni-szindróma alapja a patológiás p53-gén öröksége, amely az esetek 80% -ában a tumor transzformációját okozza. Ez reprezentálja a sejtmegosztás kontrollpontját, és a tumor szuppresszor génnek nevezik.

A gén normál működése során egy speciális fehérje keletkezik, ami a mutáns sejtek elpusztulását okozza, mielőtt megoszlik. Így nincs ideje, hogy örökösöket adjon.

A p53-gén különböző faktorok hatására mutálhat, és ezek a mutációk a gyermekek számára továbbíthatók. Ezután kiemelkedik a betegség örökletes formája. Ha a gén spontán mutáns, Lee-Fraumeni szindróma nem öröklődő formája fordul elő.

Ennek a génnek a diszfunkciójának ellenőrzésére a p53 gén specifikus diagnosztikáját végezzük egy betegben és családtagjaiban. Ha egy mutációt azonosítanak, mindegyikük figyelemmel kíséri és rendszeresen teszteli a rosszindulatú daganatok korai diagnózisát annak érdekében, hogy a rák jelenlétét időben felismerjék.

Ez a fajta diagnózis döntő fontosságú egy létező rák kezelésében. Ilyen szindrómában szenvedő betegeknél például a mellrákos megbetegedés nem következik be más tumorok provokációjának nagy kockázata miatt. Az ilyen nőknek teljes eltávolítása látható.

Szerencsére Lee - Fraumeni szindróma ritka. Napjainkban a korai diagnózis módszereit aktívan fejlesztik.

Biológia és orvostudomány

Li-frakció szindróma (LFS)

A ritka betegség Li-Fraument szindróma (Li-Fraument) az autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik, és a különböző daganatok nagy gyakorisága jellemzi. A szindrómát korai halálozás kíséri. A Lee Fraument-szindrómára hajlamos családok vizsgálata kimutatta a p53-génben a 245-258-as kodonokban feltárt mutációkat (Levine A.J., Momand J. M., ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., ea, 1990).

A TP53 tumorszuppresszor gén generatív mutációi által okozott Li-Fraumeni-szindrómát a lágyszövetszarkomák és más rosszindulatú daganatok, köztük az emlőrák, az osteogén szarkóma, az agydaganatok, a leukémiák és a mellékvese rák fokozott előfordulása jelzi.

Li-Fraumeni szindróma és rák

A Li-Fraumeni-szindróma egy genetikai betegség, amelyet a rákos érzékenység génjének örökletes mutációja okoz. A szindrómában szenvedő személyek fokozott kockázata van bizonyos ráktípusoknak, gyakran fiatalabb korban, mint amit általában az általános populációban megfigyelnek.

leírás

Lee-Fraumeni-szindrómát először Dr. Frederick Lee és Dr. Joseph Fraumeni írta le 1969-ben. Ezt a 17. kromoszómán található TP53 gén mutációi okozzák. A szindrómát okozó mutációk típusai örökletes mutációkként ismertek, ezért örökölhetők vagy átadhatók a szülőtől a gyermeknek.

Rák kockázatok

A TP53 gén tumorszuppresszor gén. Amikor egy személy örököl egy mutációt az egyik szülője ilyen típusú génjében, fennáll annak a kockázata, hogy bizonyos típusú rákok fejlődnek. A szindrómához kapcsolódó leggyakoribb ráktípusok a kötőszövetben előforduló szarkómák vagy tumorok, mint például a csont vagy a porc. A férfiaknak és a nőknek is veszélye lehet a leukémia, a melanoma, a vastagbél, a hasnyálmirigy és az agyrák. A mellékvesék külső felületén kialakuló mellékvesekortikoid daganatokat is kialakíthatnak. Ezeket a rákfajtákat gyakran korai életkorban találják meg, mint általában az általános népességben, gyakran 45 évig. Néhány ember gyermekkorban bizonyos rákokat, például agydaganatokat, szarkómákat vagy mellékvese daganatokat alakíthat ki. Ezen túlmenően, a TP53 génben mutációval rendelkező embereknél nagyobb a kockázata a több primer rák kialakulásának. Például egy olyan szindrómában szenvedő személy, akinek fiatal korában szarkóma alakul ki, és túlélte a második vagy esetleg harmadik típusú rák kockázatát.

Genetikai tanácsadás és tesztelés

A TP53 gén mutációinak genetikai vizsgálatát általában a családban élő rokonok vérmintáján végzik, akiknek egy fiatal korában a szindrómához kapcsolódó rák egyik típusa volt. A TP53 gén mutációinak egyik leghatékonyabb módja a szekvenálás - az a folyamat, amellyel a beteg DNS-jének kémiai összetevőit összehasonlítjuk egy DNS-vizsgálattal egy teszt makromolekulával, amely, amint az előre ismert, normális. Ha a TP53 gén teljes DNS-kódját szekvenáljuk, úgy tekinthető, hogy a Lee-Fraumeni-szindrómaért felelős többség (98%) (mutáció) azonosítható. Mivel azonban a szekvenálási folyamat összetett és gyakran elég időigényes, ez nem minden beteg esetében történik. Gyakran csak a TP53 gén specifikus területeit elemezzük, ahol a szindróma leginkább a szindrómához kapcsolódik. Az eredmények beérkezésének időtartama a tesztelés mértékétől és az alkalmazott laboratóriumtól függ. Tekintettel arra, hogy a szindrómával összefüggő egyes rákok nagyon fiatal korban fordulhatnak elő, logikus megkérdezni, hogy a fokozott kockázatú gyermekek esetében genetikai vizsgálatot kell végezni. Általában a genetikai tesztelés nem ajánlott 18 év alatti személyek számára.

Fontos megérteni az eredmények különböző kategóriáit, amelyek a TP53 gén mutációinak genetikai vizsgálatához kapcsolódnak. A pozitív eredmény egy genetikai mutáció jelenlétét jelzi, amelyről ismert, hogy a szindrómához kapcsolódó ráktípusok kialakulásának fokozott kockázatával jár. Ha egy ilyen mutációt egy személyben észleltek, ellenőrizhetjük ennek a személynek a hozzátartozóit, mint például a gyermekeket, az adott mutáció jelenlétére vagy hiányára. Azok, akiknek a TP53 génben mutációja van, 50% -os esélye van arra, hogy ezt a mutációt átadja gyermekeiknek. Még akkor is, ha a páciensnek van egy mutációja a TP53 génben, ez nem jelenti azt, hogy biztosan megkapja a szindrómához kapcsolódó rákfajtákat. Ugyanakkor a mutáció kockázata sokkal magasabb, mint a lakosságé. Az a valószínűség, hogy egy személy rákot fog kifejleszteni, ha rákbetegség mutációjuk van, mint például a TP53, úgy hívják penetranciának.

A bizonytalan vagy ismeretlen természetű daganat, nincs meghatározva

ICD-10 címsor: D48.9

A tartalom

Meghatározás és általános információk [szerkesztés]

Ritka szindróma a különböző lokalizációk rosszindulatú daganatai fejlődésére. Jellemzője, hogy számos korai kezdeti daganat, például emlőrák és lágyszövet rák, csontszarkóma, agydaganatok és mellékvese karcinóma jellemzi.

Örökös autoszomális domináns. A magzatban a patológiás mutációkat kiváltó TP53 becsült előfordulási gyakorisága az Egyesült Királyságban 1/10 000-1 / 25 000 és az Egyesült Államokban 1/20 000 között van.

Etiológia és patogenezis [szerkesztés]

A Li-Fraumeni szindrómát a TP53 (17p13.1) tumorszuppresszor gén mutációi okozzák a családok 80% -ában, a szindróma klasszikus képével. Ez a gén egy sejtes tumor-fehérje-antigént, a p53-at kódol, amely számos sejtfolyamatban részt vesz, mint például DNS-helyreállítás, növekedési letartóztatás és apoptózis. Eddig nem találtak más gént, amely ezt a patológiát okozza. Nagy érdeklődés mutatkozik azonban a klinikai szindróma genetikai módosítóinak keresésére. Azok, akiknek TP53 mutációi vannak, vagy rövid távú telomerek vagy az MDM2 gén specifikus nukleotid polimorfizmusa, úgy tűnik, hogy fiatalabb korban a rák kialakulásának kockázata.

Klinikai megnyilvánulások [szerkesztés]

A rák kialakulásának kockázata ezzel a patológiával a férfiak 70% -a, a nőknél pedig 100 éves korig 70%. A gyermekeknél a rák kockázata 12-20%. A rosszindulatú daganatok főbb lehetőségei közé tartozik a korai rákos megbetegedés, a kortikális adrenokarcinóma, a lágyszövet és a csontszarkóma (beleértve a rhabdomyosarcoma és az osteosarcoma) és az agydaganatok (a choroid plexus, astrocytoma, medulloblastoma és glioblastoma carcinoma). Más, gyakran megfigyelt rákok közé tartozik a leukémia és a gyomor-bélrendszer (gyomor, vastagbél), valamint a petefészek- és tüdőrák (bronchoalveoláris rák) tumorai. A másodlagos daganatok későbbi kialakulásának kockázata a patológiás betegeknél 50% -kal magasabb, mint a populációban.

Meghatározatlan: bizonytalan vagy ismeretlen természetű daganat: Diagnózis [szerkesztés]

A klasszikus Li-Fraumeni-szindróma klinikai kritériumai: (1) szarkóma egy 45 évesnél fiatalabb betegben, (2) a legközelebbi rokon a rák bármelyikében, a 45 éves kor alatt, és (3) az 1. és 2. fokozatú rokon jelenléte viszony bármely 45 évesnél idősebb rákos megbetegedéssel vagy szarkóma minden korban.

Széles körben alkalmazzák a TP53 tesztek Chompret-kritériumait is: (1) a 46 éves kor alatti Li-Fraumeni szindróma daganatok spektrumába tartozó, és a Li-szindróma szindróma daganatával legalább egy, az 1. vagy 2. fokú rokonsági rokonhoz tartozó személy; 56 év alatti vagy több daganattal rendelkező fraumeni; vagy (2) többszörös daganatos beteg (több emlőtumor kivételével), amelyek közül kettő a Li-Fraumeni szindróma tumorok spektrumához kapcsolódik, és amelyek közül az első a 46 éves kor előtt történt; vagy (3) a kortikális adrenokarcinóma vagy vaszkuláris plexus carcinoma beteg, a család történetétől függetlenül.

Azokat, akik megfelelnek a Chompret kritériumoknak a Li-Fraumeni szindrómában, meg kell vizsgálni a TP53 mutáció szempontjából.

A prenatális diagnózis olyan családokban lehetséges, amelyek ismert előzményei a betegséget okozó mutációk.

Differenciáldiagnózis [szerkesztés]

A differenciáldiagnózis magában foglalja az örökletes emlőrákot és a petefészekrákot, az alkotmányos összeegyeztethetetlen javítási hiány szindrómát.

Meghatározatlan: bizonytalan vagy ismeretlen természetű daganat: Kezelés [szerkesztés]

Az emlőrákos betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő masztektómia, mint lumpectomia. Más rákbetegségek terápiája általában a szokásos kezelési protokollokat követi, kivéve a sugárterápia használatának minimálisra csökkentését. Az ismert TP53 mutációval rendelkező nők számára megelőző mastectomiát lehet biztosítani. A TP53 mutációk hordozóira vonatkozó ajánlások magukban foglalják az éves orvosi vizsgálatok lefolytatását, éves mellszűrést 20-25 éves kortól MRI és mammográfiával. A vastagbélrákszűrést 25 éves kortól is elvégezzük.

A prognózis a daganat típusától és súlyosságától függ.

Megelőzés [szerkesztés]

Javasoljuk, hogy tájékoztassák a betegeket és családtagjaikat a rák, a szűrés és a genetikai vizsgálat kockázatáról. A TP53 mutációk kb. 7–20% -át de novo mutációkként becsüljük meg.

Egyéb [szerkesztés]

A Lynch-szindróma, amelyet gyakran örökletes, nem fivéres vastagbélráknak neveznek, olyan örökletes betegség, amely növeli a rákos megbetegedések, különösen a vastagbél- és rektális rák kialakulásának kockázatát, melyet közösen kolorektális ráknak neveznek. A Lynch-szindrómában szenvedő embereknél fokozott a gyomor, a vékonybél, a máj, az epehólyagcsatorna, a felső húgyúti, az agy és a bőr kialakulásának kockázata. Ezen túlmenően a Lynch-szindrómában szenvedő nőknek nagy a kockázata a petefészek- és endometrium-rák kialakulásának.

A kolorektális rákos esetek körülbelül 3-5% -át Lynch-szindróma okozza.

A Lynch-szindróma dominánsan autoszomális.

Az MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 vagy EPCAM gének mutációi növelik a Lynch szindróma kialakulásának kockázatát. Az MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2 gének részt vesznek a DNS replikációs hibák kiküszöbölésében. Az EPCAM-gén mutációi a DNS-helyreállítás megszakadásához is vezetnek, bár maga a gén nem vesz részt ebben a folyamatban. Az EPCAM gén az MSH2 gén mellett található a 2. kromoszómán, az EPCAM gén bizonyos mutációi az MSH2 gén inaktiválódását okozzák, megszakítva a javítási folyamatot.