Örökletes kötőszöveti betegség;

A kötőszövet örökletes betegségei (kötőszöveti diszplázia - DST) - a nosológiai formák egy csoportja, amely a kollagén szintézisével és metabolizmusával kapcsolatos strukturális fehérje- és enzimrendszeri rendellenességeket egyesíti. Ezeket a betegségeket a gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban gyakori előfordulási gyakoriság jellemzi, a léziók polikorganizmusa, a klinikai polimorfizmus, a diagnózis és a kezelés nehézsége. A "diszplázia" kifejezés a szervek és szövetek képződésének megsértését jelenti az embrionális és posztnatális időszakokban.

A kötőszövet minden örökletes vagy veleszületett betegségét differenciált kötőszöveti diszpláziára lehet osztani, bizonyos fajta öröklődéssel és nyilvánvaló klinikai képpel (Marfan, Ehlers-Danlos szindrómák, tökéletlen osteogenezis, chondro-diszplázia típusai) és differenciálatlan kötőszövet-diszplázia (NDST). sok szindróma egyértelmű tünetek nélkül.

Míg a monogén kötőszöveti defektusok populációs gyakorisága viszonylag kicsi, az NDST rendkívül gyakori, nem csak genetikailag meghatározható, hanem a különböző környezeti hatások miatt is kialakulhat. A súlyos, klinikailag jelentősek mellett jóindulatú formák is vannak. A kötőszövet sejtelemei a fibroblasztok és azok fajtái (osteoblasztok, kondrociták, odontoblasztok, keratoblasztok), makrofágok (hisztociták) és hízósejtek (labrociták). Az extracelluláris mátrixot 3 típusú rost képviseli: kollagén, retikulus és rugalmas. A kötőszövet öt funkciót lát el: biomechanikai (támasztó keret), trófikus (metabolikus), gát (védő), műanyag (reparatív) és morfogenetikus (strukturális-oktatási).

Mivel a kötőszövet a testtömeg körülbelül 50% -át teszi ki, és minden szervben és rendszerben jelen van, a DST gyakrabban fordul elő, kevésbé helyi, a szervek és rendszerek túlnyomó károsodásával. A különböző gének hibája által okozott öröklődő kötőszöveti betegségekben hasonló klinikai kép látható,

a glikozaminoglikánok és az oxi-prolin elvesztése következtében a szerkezeti változások következtében a szövet elveszti szilárdságát és rugalmasságát. A fenotigikus és szervi megnyilvánulások attól függnek, hogy melyik szövetet érinti jobban - sűrű vagy törékeny. A genetikailag meghatározott tulajdonságokat (amelyek esetleg egyetlen gén által szabályozhatók) pheneseknek nevezzük. A DST minden klinikai jele 3 csoportba osztható az embriogenezis elsődleges szervbe történő beillesztése szerint: mezo-, ecto és endodermális anomáliák. A mesodermális anomáliák (a sűrű kialakult kötőszövet károsodása) a csontvázban bekövetkezett változások, az aszténus fizikum, a dolichostenosis, az arachnodactyly, a mellkas deformációja, a gerinc és a koponya, a lapos lábak, a gótikus szájpadok, az ízületek hipermobilitása. A bőr variációi (elvékonyodás, hiperelaszticitás), izom- és zsíros hipoplazia, a látásszervek patológiája, idegrendszeri és szív-érrendszeri (szívhibák, prolapsusok, nagy edények átmérőjének növekedése) és a légzőrendszerek, a vesék a laza szövet elsődleges károsodásával járó változatokra jellemzőek. A kötőszöveti betegségek sok kromoszóma- és monogén betegséggel járnak (Down-szindróma, Aarskog-Scott szindrómák, mukopoliszacharidózok stb.).

A DST a szövetszerkezet anomáliája, amely a kollagén bizonyos típusainak tartalmának csökkenésében vagy arányának megsértésében nyilvánul meg, ami számos szerv és rendszer kötőszövetének erősségének csökkenéséhez vezet. A kollagén lánc megnyúlása (beszúrása), rövidítése (deléciója) és a különböző pontmutációk a kollagén molekulában károsodott keresztkötést okoznak, termikus stabilitásának csökkenése, lassabb képződés, a poszt-transzlációs módosítások változása és az intracelluláris degradáció növekedése.

A kötőszövet örökletes betegségei (kötőszöveti diszplázia)

A testben lévő kötőszövet számos funkciót tölt be - az immunválasz támogatása, formálása, cseréje, szabályozása, és szinte valamennyi szerv és rendszer része. Ezért a kötőszövet szerkezetének és működésének örökletes rendellenességei ritkán izolált rendellenességként jelentkeznek. A legtöbb esetben az ilyen betegségek okai a kötőszövet szerkezeti fehérjéit kódoló gének (kollagén, elasztin, tenascin, fibrillin) vagy szabályozói mutációi. Ezen fehérjék szerkezeti vagy funkcionális hiánya a kötőszövet szintézisének, szerkezetének, rugalmas tulajdonságainak, frissítési sebességének és egyéb tulajdonságainak csökkenéséhez vezethet.

Hogyan működik a DST?

A kötőszövet örökletes betegségeiben gyakori tünetek

A tünetek súlyossága a DST-ben nagyon változó, a minimálisan fokozott bőr rugalmasságától és az ízületek hypermobilitásától, az súlyos életveszélyt jelentő súlyos rendellenességektől. Az ilyen betegségekben szenvedő betegeket sokáig megfigyelik különböző specialitások orvosaiban, de a DST-csoport betegségeit messze távolról diagnosztizálják. A betegségek változatossága és időtartama jelentősen csökkenti a betegek életminőségét. A helyes diagnózis felállítása a DST-ben szenvedő betegek számára lehetővé teszi egy átfogó kezelési, rehabilitációs és megelőzési program kidolgozását.

Miért van szüksége egy genetikussal való konzultációra?

Fontos megjegyezni, hogy az orvosi genetikai tanácsadás olyan családok számára ajánlott, amelyekben vagy vannak DST esetek.

1. A megjelenés és számos krónikus betegség jellemzőinek kombinációja egyetlen patológiai folyamat megnyilvánulása lehet. A genetikus képes felismerni az örökletes betegség jelenlétét, meghatározni az öröklés típusát, felmérni az utódok kockázatát.
2. A kötőszöveti diszplázia csoportjába tartozó betegségek esetén a klinikai jellemzők és a családtörténet figyelembevételével kialakítható a dinamikus megfigyelés, rehabilitáció és megelőzés egyedi programja.

A kötőszövet örökletes betegségeinek leggyakoribb betegségei:

• Marfan-szindróma
• MASS fenotípus
• Ehlers-Danlos szindróma
• Stickler szindróma
• Lewis-Dietz-szindróma (Loeys-Dietz)
• Beals szindróma (veleszületett kontraktúra arachnodactyly)
• Az aorta vagy a nagy artériák családi aneurizma
• Az artériák családias patológiás ropogása
• Tökéletes osteogenezis
• Alport szindróma
• chondrodystrophy
• Elasztikus pszeudoxantom (Pseudoxanthoma elasticum)
• A jóindulatú ízületi hipermobilitás szindróma

Örökletes kötőszöveti betegség

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Az örökletes kötőszöveti betegségek a leggyakoribb genetikai szindrómák közé tartoznak. Ezek közé tartozik a leggyakrabban az osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos és Marfan szindrómák.

Ezeknek a szindrómáknak a besorolása rendszerint a McKusick eredményeire épül, akik nagyszámú betegben elemezték a tüneteket és a morfológiai változásokat. A besorolást azonban bonyolítja a szindrómák heterogenitása. A betegek, egyes családok tagjai esetében nincsenek például egy vagy több bíbor jel. Más családokban két vagy három különböző szindrómás betegeket azonosítottak. A heterogenitás ugyanazon család tagjai között is megtalálható. Például a család néhány betegnél az Ehlers-Danlos szindrómára jellemző ízületek eltolódását másokban határozzák meg, a tökéletlen osteogenezisre jellemző csontok törékenységét, a harmadikban ugyanazzal a génhibával, a tünetek teljesen hiányoznak. Ezen nehézségek miatt a klinikai adatokon alapuló besorolást végül az egyes gének molekuláris hibáinak elemzésén alapuló osztályozással kell helyettesíteni.

A kötőszövet szervezete és kémiai összetétele. A kötőszövet (vagy szövetek) meglehetősen homályos: az extracelluláris komponensek, amelyek támaszként szolgálnak, és a sejteket, szerveket és szöveteket kötik össze. A kötőszövetek főként a csontok, a bőr, az inak, a szalagok és a porc. Ezek közé tartoznak az ilyen erek és szinoviális terek és folyadékok. Tény, hogy a kötőszövet az összes szerv és szövet része membránok és válaszfalak formájában.

A kötőszövetek nagy mennyiségű folyadékot tartalmaznak vérszűrő formájában, amely a szervezet albuminjának közel felét tartalmazza. A legtöbb kötőszövetet fibrillák töltik be, vagy a kollagénszálak proteoglikánokat tartalmaznak.

A kötőszöveti különbségek bizonyos mértékig a kollagén fibrillumok méretének és orientációjának enyhe változása miatt következnek be. Az ínekben vastag párhuzamos csomókban gyűjtötték össze, a bőrben kevésbé rendeződnek. A csontokban a fibrillumok szigorúan a Havers-csatornák köré szerveződnek, és az építészetet hidroxi-apatit megkeményíti. Az inak, a bőr és a csontok fő kollagénje (I. típusú kollagén) két polipeptidláncból, különböző szerkezeti génekből álló termékekből áll. A felsorolt ​​szövetek közötti különbségek nagyrészt az I. típusú kollagén szerkezeti gének eltérő expressziójához kapcsolódnak, azaz a szintetizált kollagén különböző mennyiségeihez, a kialakult fibrillák vastagságához és hosszához és elhelyezkedéséhez.

A kötőszövetek közötti különbségek a szövet- vagy szervspecifikus géntermékek jelenlétének köszönhetőek. A csontok olyan fehérjéket tartalmaznak, amelyek fontos szerepet játszanak a kollagén, az aorta-elasztin és a hozzá kapcsolódó mikrofibrilláris fehérje, több kollagén és más összetevő mineralizációjában. Az összes epithelialis és endoteliális sejt alatti membrán IV. Típusú kollagént és más szövetspecifikus makromolekulákat tartalmaz, míg a bőr és más kötőszövetek kis mennyiségű speciális kollagént tartalmaznak.

A proteoglikán szerkezetek nem jól ismertek. Körülbelül öt fehérjemagot állítottak elő, és mindegyikhez egy-egy típusú mukopoliszacharidot vagy többet tartalmaz. A bőr és az inak fő mucopoliszacharidjai közé tartozik a dermatán-szulfát és a kondroitin-4-szulfát, az aorta-chondroitin-4-szulfát és a dermatán-szulfát, a porc-kondroitin-4-szulfát, a kondroitin-6-szulfát és a keratán-szulfát. Az alapmembrán heparán-szulfátot tartalmaz.

A kötőszövet bioszintézise. A kötőszövet szintézise a molekuláris alegységek önméretezése, pontos méretei, alakja és felületi tulajdonságai. A kollagén molekula egy hosszú, vékony rúd, amely három α-polipeptid láncból áll, amelyek egy merev, kötélszerű szerkezetbe vannak csavarva. Mindegyik a-lánc egyszerű ismétlődő aminosav-szekvenciákból áll, amelyben minden harmadik maradékot glicin (Gly) képvisel. Mivel mindegyik a-lánc körülbelül 1000 aminosav-maradékot tartalmaz, aminosav-szekvenciáját (-Gly-X-Y-) zzz-nak nevezhetjük, ahol X és Y bármilyen glicin kivételével aminosav. Az a tény, hogy minden harmadik maradék glicin (a legkisebb aminosav) nagyon fontos, mivel be kell lépnie a sztérikusan korlátozott térbe, amelyben a hármas hélix mindhárom szála konvergál. Az I. típusú kollagénben lévő két a-lánc azonos és 1 (1) -nek nevezik. A harmadik egy kissé eltérő aminosav-szekvenciával rendelkezik, és 2 (1) -nek nevezzük. Egyes kollagén típusok három azonos a-láncból állnak. Az a-láncok azon részei, amelyekben X helyett prolin vagy Y-hidroxi-prolin helyett van jelen, a teljes kollagén molekulát merevítik, és hármas hélix formájában tartják. Az X és Y pozícióban lévő hidrofób és töltött aminosavak klaszterek alakulnak ki a molekula felszínén, és meghatározzák, hogy a kollagén egyik molekula spontán kötődjön másokhoz, és minden kollagén fibrillumra jellemző hengeres alakokat képez.

Ha a kollagén molekula szerkezete és működése meglehetősen egyszerű, akkor a szintézis nagyon összetett. A fehérjét elő-prekurzor formában szintetizáljuk, amelyet prokollagénnek nevezünk, amelynek tömege körülbelül 1,5-szerese a kollagén molekula tömegének. Ez a különbség annak köszönhető, hogy a prokollagénben további aminosavszekvenciák is jelen vannak mind az N-ben, mind a C-terminálisban. Kollagénszálak kialakításához szükséges egy specifikus N-proteináz, amely hasítja az N-terminális propeptideket, és egy specifikus C-proteináz, amely hasítja a C-terminális propeptideket. Mivel a kollagén pro-láncai a riboszómákon össze vannak szerelve, ezek a láncok behatolnak a durva endoplazmatikus retikulum tartályaiba. A hidrofób „szignálpeptidek” az N-terminálison levágásra kerülnek, és számos további poszt-transzlációs reakció kezdődik. A specifikus hidroxiláz hatására az Y pozícióban lévő prolin maradékai aszkorbinsavat igénylő hidroxi-prolinokká alakulnak. Egy másik hidroxiláz aszkorbinsav jelenlétében ugyancsak hidroxilálja a lizin-maradékokat az Y. pozícióban. Az aszkorbinsav szükségessége mindkét hidroxiláz hatására valószínűleg megmagyarázza, hogy a sebek miért nem gyógyulnak. Számos hidroxi-amin-maradék további átalakításon megy át, galaktóz vagy galaktóz és glükóz glikozilezése. Egy nagy, mannózban gazdag oligoszacharid csatlakozik az egyes láncok C-terminális propeptidjeihez. A C-terminális propeptidek közelednek egymáshoz, és diszulfidkötések alakulnak ki közöttük. Amikor mindegyik pro-a lánc körülbelül 100 hidroprolin maradékot tartalmaz, a fehérje spontán összecsukódik, és megkapja a hármas hélix konformációt. A fehérje N-és C-proteinázok hatására kollagénré alakul át.

A kollagén molekula önegyesítésével képződött fibrilláknak nagy szakítószilárdságuk van, és ezt az erőt tovább növeli a keresztreakciók, a kovalens kötések kialakulása a szomszédos molekulák a-láncai között. A térhálósodás első szakasza az aminocsoportok lizin-oxidáz enzimmel történő oxidálása a lizin- és hidroxi-zin-maradékokban aldehidek képződésével; ez utóbbi ezután erős kovalens kötéseket képez egymással.

A kollagén fibrillák és szálak minden szövetben, a csontszövet kivételével, szinte az egész életre stabilak, és csak akkor válnak szét, ha a szövetek éhgyomorra vagy kimerülnek. Azonban a fibroblasztok, a szinoviális és más sejtek képesek olyan kollagenázokat előállítani, amelyek a kollagén molekulát az N-terminálisról a molekula hossza körülbelül 3/4-ére hasítják, és ezáltal kiváltják a kollagén fibrillumok és rostok további fehérjékkel történő további megsemmisítését. A csontokban azonban a kollagén fibrillumok megsemmisülése és újraszintézise folyamatos, ami a csontmódosítás feltétele. Tehát a kollagén fibrillumok szövetekben történő összeszerelése és megőrzése számos gén összehangolt expresszióját igényli, amelynek termékei szükségesek ezeknek a fibrillumoknak a transzláció utáni képződéséhez, vagy részt vesznek a kollagén metabolizmusában.

Az I. típusú kollagén fibrillumok összeszerelése hasonló a II. Típusú kollagén fibrillumoknak a porcban és a III. Típusú kollagénben az aortában és a bőrben történő összeszereléséhez. A nem-fibrilláris kollagének, például a IV. Típus kialakításában az alapmembránokban a molekulák végein nem oszlanak meg a gömb alakú domének. Ezek a tartományok a monomerek sűrű hálózatokba történő összeszerelésében részt vesznek. Az elasztin szálak ugyanúgy vannak csomagolva. Az elasztin monomer azonban egyetlen polipeptidlánc, amely nem tartalmaz világos háromdimenziós struktúrát, önformáló amorf elasztikus szálakat.

A proteoglikánok szintézise hasonló a kollagén szintéziséhez, hogy a polipeptid lánc összeszerelésével kezdődik, amit fehérje magnak nevezünk. A durva endoplazmatikus retikulum tartályaiban a fehérjemagot cukrok és szulfátmaradékok összekapcsolásával módosítják, amelyek nagy mucopoliszacharid oldalláncokat képeznek. Az extracelluláris térbe történő szekréciót követően a fehérje magja a mukopoliszacharid oldalláncával kötődik a kötőfehérjéhez, majd a hosszú láncú hialuronsavhoz, így érett proteoglikán keletkezik, amelynek relatív molekulatömege több millió.

A csont kialakítása ugyanazokat az elveket követi, mint a többi kötőszövet. Az első szakasz az oszteoidszövet lerakódását jelenti, amely főként az I. típusú kollagénből áll. Továbbá „az osteoid szövetek mineralizációja még mindig nem teljesen tisztázott; A specifikus fehérjék, mint például az oszteonektin, kötődnek a kollagén-fibrillumok specifikus területeihez, majd kelátosítják a kalciumot, kezdve az mineralizációt.

Az örökletes betegségek jelentése. A kötőszövetek kémiai és biokémiai ismeretei nem eléggé teljesek, de lehetővé teszik számunkra, hogy megértsük ezen szövetek örökletes betegségeinek néhány klinikai jellemzőjét. Nyilvánvaló például, hogy ezeknek a betegségeknek számosuknak szisztémás megnyilvánulása van. Mivel az összes I. típusú kollagén ugyanazon a két szerkezeti génen szintetizálódik, ezeknek a géneknek az összes mutációját az I. típusú kollagént tartalmazó valamennyi szövetben ki kell fejezni. A betegség szövet- vagy szervspecifitása kétféleképpen magyarázható. Az egyik mechanizmus lehet, hogy a betegséget csak egy vagy két kötőszövetben expresszált gén mutációja okozza. Például a IV típusú Ehlers-Danlos szindrómában szenvedő betegek esetében a III. Típusú prokollagén gének mutációi jelentkeznek, és megnyilvánulása a bőr, az aorta és a belek, azaz a III. Típusú kollagénben gazdag szövetek változásaira korlátozódik. A betegségek szöveti specificitásának második oka sokkal finomabb. A kollagén molekulák különböző részei különböző biológiai funkciókat látnak el. Tehát, ha az I. típusú kollagénről beszélünk, akkor az N-terminális propeptid hasítása szükséges a nagy kollagén fibrillumok és szálak összeszereléséhez kötegekben és inakban. Az N-propeptidek nem teljes hasítása esetén a fehérje vékony fibrillákat képez. Következésképpen a prokollagén I típusú gének ilyen mutációival rendelkező betegek, amelyek az N-propeptidek hatékony eliminációját gátolják, főleg a combcsont és más nagy ízületek diszlokációjától szenvednek. Ritkán van törésük, mivel az I. típusú kollagén vastag fibrinek képződése kevésbé fontos a normál csontfunkcióhoz képest, mint az ízületi szalagok normális működéséhez. Éppen ellenkezőleg, az I. típusú molekula más részeinek szerkezetét befolyásoló mutációk esetén a csontpatológia érvényesülhet.

A mátrix kémiájáról szóló modern adatok lehetővé teszik, hogy megértsük a tünetek heterogenitásának okait ugyanazon génhibákkal rendelkező betegekben. A kollagén gén vagy proteoglikán expressziója az enzim gének összehangolt expressziójától függ, amelyek részt vesznek ezeknek a vegyületeknek a transzláció utáni módosításában, valamint az ugyanazon mátrix más komponenseinek gének expressziójában. Ebből a szempontból ennek a mutációnak a végső hatása egy ilyen komplex szerkezet, mint egy csont vagy egy nagy véredény funkcionális tulajdonságaira, függ a különböző egyének „genetikai hátterének” különbségeitől, nevezetesen a különböző gének nagy családjának kifejeződésében mutatkozó különbségektől, amelyek termékei ugyanezt befolyásolják szerkezetét. A betegség klinikai megnyilvánulásai a kötőszövetet befolyásoló egyéb tényezőktől függnek, mint például a fizikai terhelés, a sérülések, a táplálkozás és a hormonális rendellenességek. Következésképpen a klinikai megnyilvánulások változatosságának alapja az azonos hibás betegeknél.

A molekuláris hibák kimutatása. Az örökletes kötőszöveti betegségben szenvedő beteg molekuláris hibájának azonosításához nagy erőfeszítésekre van szükség. Ennek egyik oka az, hogy két független beteg esetében, még azonos klinikai tünetekkel is, a molekuláris hibák különbözőek. A második ok arra vezethető vissza, hogy a kötőszövet fehérjéi és proteoglikánjai nagy molekulák, amelyeket nehéz formában oldani és tiszta formában átalakítani. Ráadásul a defektusban szenvedő betegeknél a szintézis meghatározza egy abnormális, gyorsan bomló fehérje szintézisét. Ezért a szövetek elemzése során nehéz megállapítani, hogy mely konkrét géntermék abnormális. A harmadik ok a mátrix komponensek gének nagy mérete. Az I. típusú prokollagén esetében a pro-al (1) -chain gén 18 000 bázispárból és a pro-a2 (1) -chain génből 38 000 párból áll. Ezeknek a géneknek mindegyike körülbelül 50 exont tartalmaz, amelyek többsége hasonló szerkezetű. A jelenleg rendelkezésre álló rekombináns DNS-technológia segítségével egy vagy több bázis mutációjának meghatározása hihetetlen nehézség. Az új módszerek azonban valószínűleg leküzdik a legtöbb problémát.

A kötőszövet örökletes betegségei

A kötőszövet örökletes betegségei (kötőszövet-diszplázia, DST) a nosológiai formák egy csoportja, amely egyesíti a kötőszövet enzimrendszereinek és szerkezeti fehérjéinek patogenezisében való részvételt, elsősorban a kollagén szintéziséhez és metabolizmusához kapcsolódik.

A kötőszövet minden örökletes vagy veleszületett betegségét fel lehet osztani differenciált kötőszöveti diszpláziára, amely bizonyos típusú örökséggel rendelkezik, és nyilvánvaló klinikai tüneteket vázolt fel (Marfan, Ehlers-Danlos szindrómák, Alport (lásd 15. fejezet), tökéletlen osteogenesis, chondro-diszplázia fajtái) és differenciálatlan kötőszöveti diszpláziát (NDCT), amely számos olyan lehetőséget tartalmaz, amely nem tartalmaz egyértelműen meghatározott tüneteket. A "diszplázia" kifejezés a szervek és szövetek képződésének megsértését jelenti az embrionális és posztnatális időszakokban. Mivel a kötőszövet a testtömeg körülbelül 50% -át teszi ki, a DST gyakran gyakrabban fordul elő, kevésbé lokális, és a szerveket és rendszereket általában károsítja.

A különböző gének hibája által okozott öröklődő kötőszöveti betegségekben hasonló klinikai tünetek jelentkeznek, a glikozaminoglikánok és a hidroxi-prolin elvesztése miatt strukturális változások jelennek meg, így a kötőszövetben a hialuronsav tartalma csökken, megszűnik ereje és rugalmassága. A fenotípusos és szervi megnyilvánulások attól függnek, hogy melyik szövetet érinti jobban - sűrű vagy laza.

A sűrű, kialakult kötőszövet károsodása a csontváz szerkezetének jellemzőivel nyilvánul meg, és magában foglalja az agyi testet, a dysheostomyt, az arachnodactylyt, a mellkas és a gerinc deformációját és a lapos lábakat. A laza szövetek túlnyomó károsodását a bőr változásai (elvékonyodás, hiperelaszticitás), az izomtömeg csökkentése, a látásszervek patológiája, az idegrendszer, a szív-érrendszer és a légzőrendszer, a vesék, a szöveti károsodás károsodása jellemzi.

Az etiológiai kezelés általában nem alakul ki. A terápia elvei hasonlóak, és a kötőszövet anyagcsere-folyamatainak javítására irányulnak.

Örökletes kötőszöveti betegség. Marfan betegség, mukopoliszacharidózis, genotípus.

Az örökletes kötőszövet-diszplázia a monogén betegségek heterogén csoportja, melyet az extracelluláris mátrixfehérjék vagy a bioszintézisük enzimjei mutációi okoznak, valamint a kötőszöveti morfogenezis szabályozásában részt vevő génekben. Ezen betegségek közül sokan autoszomális domináns módon öröklődnek. Legtöbbjüket kifejezett pleiotropizmus jellemzi, azaz több rendszer, szövet vagy szerv bevonása a patológiai folyamatba.

Marfan-betegség. Ez egy örökletes betegség, amelyet a kötőszövet károsodása jellemez. Ebben a betegségben a fejlődési rendellenességek befolyásolják az izom-csontrendszert, a látásszerveket, a tüdő- és szív-érrendszereket. Ennek a betegségnek a szövődményeinek kockázata attól függ, hogy milyen súlyosak a rendellenességek. A fő veszély az aorta hirtelen törése, amely gyorsan halálhoz vezethet. Az aktív a gyakorlatban az aorta repedése valószínűbb.

A Marfan-szindróma kialakulásának oka a kötőszövetért felelős gén változása. A különböző betegekben a hibás gén különböző módon és változó mértékben jelentkezik. Génmutáció következhet be a következő okok miatt:

örökölje a betegséget a szülőtől;

mutáció előfordulhat a tojástrágyázás során;

spontán gén deformáció lehetséges (az esetek körülbelül 25% -a);

a jövőbeli apa korának (35 év feletti) növekedése növeli annak valószínűségét, hogy Marfan-szindrómás gyermek lesz.

A Marfan-szindróma klinikai megnyilvánulásai változatosak. A tünetek lehetnek enyhe vagy akár letiltóak. A tünetek főként a személy korában jelennek meg. A Marfan-szindróma jelei a következők.

1. A csontváz. A Marfan-szindróma diagnózisának legjelentősebb tünetei az izom-csontrendszer kialakulásának rendellenességei. A személy magas (a test csontjainak hosszúsága, a lábak és a karok, az ujjak aránytalanul hosszúak és vékonyak). Egy személynek általában egy hosszú, keskeny arca van. Változások a szegycsontban - a szegycsont elhúzódhat, vagy egy csipke alakú lehet. Lehetnek skololizisek és lapos lábak is.

2. Szemek. A legtöbb esetben a szem lencséje elmozdul. Az eltolás minimális és kifejezett lehet. Komplikációként - lehetséges retina leválás. A betegek nagy száma myopiás.

3. Szív- és érrendszer. Ha a kötőszövet hibája van, az aorta fala gyengül és nyúlik, ami aneurizmához vezethet (kiemelkedés a véredény falában). Néha előfordul az aorta-disszekció, majd a falrétegek között szivárog a vér. Marfan-szindrómában a szívszelepekben is lehetnek hibák. Az aorta (amely a szív kilépése az aortába) és a mitrális (a bal pitvar és a bal kamra között) szelepek szivároghatnak a vérből, lehetséges a szelepek visszahúzása.

4. Központi idegrendszer. Marfan-szindrómában a dura mater gyengül és kihúzódik. A dura mater maga az agy és a gerincvelő körüli membrán, amelyet kötőszövet képvisel. Ezt a dura mater gyengülési folyamatát dural ectázianak nevezik. Az idegrendszer ilyen zavarai nemcsak a kényelmetlenséget, hanem a hasi fájdalmat vagy fájdalmat is okozhatják.

5. Bőr. Alapvetően a beteg a test súlyának növelése nélkül nyújtja a bőrt. Ez a jel bármilyen korban megjelenhet. Fennáll a nyaki vagy hasi ürítés veszélye.

6. Pulmonalis rendszer. Marfan-szindrómában szenvedő betegeknél spontán pneumothorax lehetséges - ha a tüdőben a folyadékkal töltött ciszták szakadnak.

A kezelés, főként tüneti, a betegség megnyilvánulásának enyhítésére irányul. Lehetetlen gyógyítani a betegséget, így a betegek enyhülnek a tüneteitől. A gerinc, a láb és a mellkas jelentős hibáival komplex, lépésenkénti műveletek sorozata történik.

A betegség prognózisa összefüggésben áll a szív-érrendszeri betegségek súlyosságával. Hozzá kell tenni, hogy az aortahiány kialakulása 50-80 évnél idősebb betegeknél fordulhat elő. Néha szubakut bakteriális endocarditis alakul ki.

A mukopoliszacharidózok a kötőszövet örökletes betegségei, a sav-mukopoliszacharidok (savglikozaminoglikánok) metabolizmusának változásain alapulnak. Klinikailag jellemzi az izom-csontrendszer, a belső szervek, a szem és az idegrendszer együttes károsodása. 8 TÍPUSOK KIJELÖLÉSE. Az I-H típusú mukopoliszacharidózis A betegség jelei már az első életévben jelennek meg, és 1-2 év múlva minden klinikai megnyilvánulás meglehetősen kifejezett. Vannak scaphocephaly, durva jellemzők, zajos száj légzés, az adenoidok és az arc és az orr rendellenességei miatt. Fokozatosan növekszik a növekedés késleltetése, szabálytalan test és csontváz alakul ki: a nyak rövid, az alsó bordák kiemelkednek, a mellkasi és az ágyéki gerinc kyphosisa figyelhető meg, a lapocka magas, a kefék szélesek, az V ujj rövid, az V ujj rövid, ívelt. A hajlítási kontraktúrák fokozatosan alakulnak ki, először a váll és a könyök ízületei, valamivel később az alsó végtagok ízületei miatt, aminek következtében a betegek hajlított lábain járnak a hegycsúcson. A hasfal és a jelentős hepatosplenomegália gyengesége miatt a has megnagyobbodik. A kötőszövet veresége a köldök és a nyaki hernia, a hidrokele, a szívben bekövetkező változások. A szem változásai kiderülnek: a szaruhártya átlátszósága különböző súlyosságú, gyakran a szaruhártya mérete, a veleszületett glaukóma. Megfigyelt hallásvesztés. Jellemzője a vellus haj túlzott fejlődése. Az életkorral a mentális retardáció az államig nő. a juvenilis amarotikus idiociához hasonlóan, a II. típusú mukopoliszacharidózis (Gunter szindróma). A klinikai tünetek később jelentkeznek, mint a Gurler szindróma esetében, és kevésbé kifejezettek. A fiúk gyakrabban betegek. Jellemzők a durva arckifejezések, a scaphocephaly, a zajos légzés, az alacsony durva hang, a gyakori megfázás. A Kyphosis általában nem alakul ki; 3-4 év alatt hiányzik a mozgások összehangolása - a járás ügyetlen, a gyerekek gyakran leesnek a gyaloglás közben, a viselkedésük megváltozik, továbbá progresszív hallásvesztés, a hátsó bőr csomós elváltozásai, osteoarthritis és kisebb hepatosplenomegalia. Régebbi korban enyhe szaruhártya-elhalványodás, 3. típusú mukopoliszacharidózis. 3-5 év múlva született, a gyermek normálisan fejlődik, de bizonyos esetekben nehézkes járás, nyelési nehézség. A betegség első tünetei alvászavarok formájában jelennek meg a 3 évnél idősebb gyermekeknél. Az apátia fokozatosan fejlődik, a játékok iránti érdeklődés csökken, a pszichomotoros retardáció, a beszédzavarok, az arcvonások romlanak. A vizelet és a széklet inkontinenciája jelenik meg, a gyerekek nem ismernek másokat. Emellett növekedési késleltetés, az ízületek kontraktúrája is van. IV. A gyermekek betegség jelei nélkül születnek. Az első tünetek 1-3 éves korban jelennek meg, 7-8 évvel a klinika már teljes mértékben kifejeződött. A mellkasi és az ágyéki részlegek éles növekedési késleltetése, aránytalan fizikum, durva tulajdonságai, mellkasi deformitása, kyphosis vagy scoliosis, a könyök, a váll, a térd ízületei, az alsó végtagok valgus deformitása figyelhető meg. A bőr megvastagodik, a rugalmasság csökken. Gyakran kiderült köldök- és nyaki hernia, a rectus abdominis izmok eltérése. Gyakran előfordul, hogy a szaruhártyán a hallás, a dystrofikus folyamatok csökkennek. Majdnem minden 20 éves korú beteg süketséget alakít ki. Az intelligencia nem csökken, a 6-os típusú mukopoliszacharidózis Az első tünetek 2 évesnél idősebb gyermekeknél jelentkeznek. Jellemző a növekedés késleltetése, durva jellemzők, a felső állkapocs kis mérete, rövid nyak, rövid nyaklánc. Megfigyelhető a felső végtagok ízületeinek hajlítási kontrakciója, az alsó végtagok ízületeiben a kontraktúrák jelennek meg, megtört, a diagnózis klinikai megnyilvánulásokon, röntgen adatokon, a glikozaminoglikánok kiválasztásánál, a specifikus sejttenyésztési enzimek (bőr fibroblasztok és leukociták), amnion folyadék aktivitásának meghatározásával. Tüneti kezelés. Ugyanakkor a betegeket különböző szakemberek - sebészek (herniasok eltávolítása), ortopédok (az izom- és izomrendszeri rendellenességek ortopédiai korrekciója), gyermekgyógyászok (gyakori akut légúti vírusfertőzések, kardiovaszkuláris elégtelenség, halláskárosodás, krónikus tünetek miatt) megfigyelik. otitis és sinusitis), szemészek, idegsebészek és neuropatológusok hormonális gyógyszerek (kortikotropin, glükokortikoidok, tiroidin), A-vitamin, plazma vérátömlesztések kezelésére. SIC dextrán-70 csak akkor vezet egy ideiglenes uluchsheniyu.Prognoz minden formáját kedvezőtlen, mert a csontváz változásai, a különböző szervek és rendszerek diszfunkciója növekszik az életkorral.

84. Öröklési szindrómák (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rett-szindróma -

A központi idegrendszer progresszív degeneratív megbetegedése, valószínűleg genetikai eredetű, elsősorban lányokban fordul elő

Rett-szindróma tünetei:

Az ante- és perinatális időszakokban az élet első felében a fejlődés normálisnak tekinthető. Ugyanakkor sok esetben a veleszületett hypotensio, az alapvető motoros készségek kialakulásának enyhe késleltetése figyelhető meg. A betegség kezdete 4 hónap. 2,5 évre, de leggyakrabban 6 hónapos korban jelentkezik. legfeljebb 1,5 év. Rett-szindrómában a pszichopatológiai folyamat leírása egyes szerzők „dementációról” beszélnek, mások a mentális zavarok egyenetlenségéről.

A betegség lefolyása során négy szakaszt különböztetünk meg:

I. szakasz (6-12 hónapos gyermekkor): az izomtónus gyengesége, a kéz, a láb, a fej kerülete lassú növekedése.

II. Stádium (12-24 hónapos kor): a törzs és a járás ataxiája, kipörgő és megrázó kézmozgások, szokatlan fogás.

III. Szakasz: a korábban megszerzett készségek elvesztése, a játék képessége, a kommunikáció (beleértve a vizuális).

IV. Szakasz: a beszéd bontása, a echolalia (beleértve a retardirovannyh-t is) előfordulása, a névmások helytelen használata.

Az első szakasz a stagnálás. Magában foglalja a gyermek pszichomotoros fejlődésének lassítását, a fej növekedésének lassítását, a játékok iránti érdeklődés csökkenését, a diffúz izom hypotenziót.

A második fázis - a neuropszichikus fejlődés regressziója - szorongás, „megvethetetlen kiáltás”, alvászavarok kísérik. Néhány héten belül a gyermek elveszíti a korábban szerzett készségeket, megáll a beszéd. Mi gyakran tévesen értelmezik autizmust. Sztereotípiás mozdulatok jelennek meg - „kézmosás”, összeszorítása, összenyomása, szopása és harapása, a mellkason és az arcon, ataxiában és apraxiában. A séta elvesztése, a séta képessége elveszett. A gyermekek több mint fele apnea formájában 1-2 percig kóros légzést okoz, váltakozva a hyperventiláció időszakával. A légzési rendellenességek ébrenlétkor és alvás közben hiányoznak. A Rett-szindrómás lányok 50-80% -ánál különböző típusú epilepsziás rohamok fordulnak elő, amelyeket nehéz görcsoldó szerekkel kezelni. Leggyakrabban általánosított tonikus-klónos rohamok, komplex és egyszerű részleges rohamok, csepp támadások.

A regressziós fázis után a harmadik szakasz kezdődik - pszeudo-stacionárius, hosszú iskoláskorú és korai iskolás korú. A gyermekek állapota viszonylag stabil. Az élvonalban a mély mentális retardáció, a rohamok, az izomdisztonia, az ataxia és a hyperkinesis extrapiramidális rendellenességei. A szorongás támadásai nem jelennek meg.

Az élet első évtizedének végén a negyedik szakasz kezdődik - a motoros rendellenességek progressziója. A betegek immobilizálódnak, spaszticitás nő, izmos atrófiák, másodlagos deformációk - skoliozis, a vasomotoros rendellenességek főleg az alsó végtagokban jelennek meg. A pubertás késedelmes növekedése jellemzi. A kachexia kialakulása hajlamos. A görcsrohamok ritkák. A Rett-szindrómában szenvedő betegeknél az összes tevékenységi terület teljes szétesésének hátterében az érzelmi kommunikáció és az érzelem a leghosszabb, ami megfelel a mentális fejlődés szintjének. Rett-szindróma kezelés: Több tüneti. A választott gyógyszer bromokriptin vagy perlodel. A görcsrohamok jelenlétében antikonvulzív szerek ajánlottak. A családterápia megfelelő. Széles oktatási megközelítésre van szükség az adaptív készségek fejlesztéséhez.

Martin-Bell szindróma örökletes betegség.

A szindróma kialakulása az egyes trinukleotidok (CHF) X-kromoszómában való expanziójához kapcsolódik, és az FMR1-fehérje elégtelen expressziójához vezet, ami az idegrendszer normális fejlődéséhez szükséges.

Az X kromoszómában az FMR1 génmutáció következtében a törékeny X kromoszóma szindróma alakul ki. Ebben a génben a mutáció 2000 férfiból körülbelül egyben, a 259 nő közül egyben fordul elő. A betegség prevalenciája kb. 1 a 4000 hím és 6000 nő között [2] Az ismétlődő CHF kodonok kiterjesztése a DNS hipermetilációhoz vezet az FMR1 gén promoterben, és ennek következtében az FMR1 gén promóter abnormális metilációja a Xq27.3 lokuszban. az X kromoszóma törékeny helyének kialakulásának oka. Ehhez a citogenetikai tulajdonsághoz Martin szindróma - Bell megkapta a második nevét - a törékeny X szindrómát, az FMR1 gén mutációja az FMR1 fehérje transzkripciójának elnyomásához vezet. Egészséges egyénekben az FMR1 jelentős mRNS-populációt szabályoz: az FMR1 fontos szerepet játszik a tanulásban és a memóriában, és részt vesz az axonok kialakulásában, a szinapszis kialakulásában és a neurális kapcsolatok kialakulásában és fejlődésében. Öröklés A törékeny X kromoszóma-szindróma egy nemhez kötődő, csökkent penetranciával rendelkező domináns betegség. A férfiaknak egy X-kromoszóma van, ha mutáns allélt tartalmaz, a vivő betegség kialakulását eredményezi. A nők két X-kromoszómát hordoznak, így a normális allél kialakulásának esélye megduplázódik. Egy mutáns FMR1 génnel rendelkező nőnek lehetnek a betegség tünetei, vagy egészségesek lehetnek. Annak ellenére, hogy a második X-kromoszóma szolgálhat biztonsági másolatként, csak egy X-kromoszóma aktív minden egyes sejtben, az X-inaktiváció miatt, a törékeny X-kromoszómával rendelkező ember nem ruházhatja át egyik fiának sem, csak az összes leánynak. Az egyik mutáns kromoszómával rendelkező nőnek ugyanolyan esélye van, hogy 50% -os eséllyel átadja azt mind a lányoknak, mind a fiaknak. A törékeny X-kromoszóma-szindróma öröksége általában minden új generációval növekszik, ezt a jelenséget Sherman-paradoxnak nevezzük. Patogenezis Ez a betegség a tágulási betegségekhez tartozik (a növekedés a DNS-molekula ismételt részeinek (ismétlődések) másolatainak számának jelentős növekedése a törzskönyv későbbi generációiban). A trinukleotid ismétlések számának (CHF) kiterjesztésének jelenségét először csak a szindróma molekuláris genetikai vizsgálata során fedeztük fel, de korábban Martin-Bell diagnózisa klinikai és genealógiai adatokon, valamint a folsavhiányos speciális táptalajon termelt betegsejtek citogenetikai vizsgálatának eredményein alapult. X-kromoszóma-lebontások kimutatása esetén a Xq27.3-as lókuszban a szindróma diagnózisa kétségtelen. Klinikai kép A csecsemők nagy testtömegűek - 3,5-4 kg. Az első jele, amely gyanúsnak tartja a betegséget, az endokrin patológia hiányában a makro-chichizmus. Vannak bizonyos fenotípusos jelek is: egy nagy fej, magas és széles homlok, hosszú arc, nagyított áll, egy kissé lapított középső része az arcnak, egy unalmas, enyhén klyuvovidno hajlított orrcsúcs. A fülek nagyok, néha domborúak, alacsonyak. A kezek és a lábak szélesek, az ujjak távoli phalangjai szintén szélesek, az ízületek fokozott mobilitással rendelkeznek. A bőr gyakran hiperelasztikus. Gyakran világos színű írisz, szőke haj. Minden jel nem feltétlenül fordul elő - lehet egy vagy több Neurológiai tünetek nem specifikusak, úgy definiálják, mint minden mentális retardációjú gyermeknél. Néhány izom hypotonia, a mozgások diszkoordinációja figyelhető meg. Okulomotoros, piramis- és extrapiramidális rendellenességek is lehetnek, a szindróma fő tünete a szellemi hipoplazia és a sajátos beszéd. Az ilyen betegek gyorsan, zavartan beszélnek, echolalia és kitartás (szédítő beszéd). Lehetnek viselkedési rendellenességek agresszivitás, motoros diszhibíció. A gyakori pszichopatológiai jellemzők egyike a skizofrénia tüneteit, köztük az ugrást, a kezek tapadását, a tengelye körüli csavarodást, kezet rázott, "manezhny" futást, különböző grimaszokat, monoton szeszélyt, valamint a korai gyermekkori autizmus jeleit mutatja. a törékeny X-kromoszómákat diagnosztizálják a TFH ismétlések számának és azok metilálási állapotának meghatározásával endonukleáz-korlátozással és a déli blotolással. Nincs remény a törékeny X kromoszóma-szindrómára, de reméljük, hogy a betegség okainak további kutatása új kezelési lehetőségeket biztosít. Jelenleg a tünetek kognitív-viselkedési terápia, specifikus képzés, gyógyszeres kezelés és fizikai rendellenességek kezelése révén enyhíthetők. Azok a személyek, akiknek a családban X-kromoszóma-szindróma van, genetikai tanácsadást kell kapniuk a terhesség tervezésekor, mivel a kísérlet a folsavban gyenge környezetben kimutatta, hogy ezeket a gyerekeket folsavval kezelték. felnőttek: az agresszió eltűnik, a figyelem növekszik, a mozgékonyság és a beszéd javul, és megpróbálják kezelni az ilyen pszichostimulánsokat.

A Carnegie-szindróma örökletes betegség, amelyet a mentális retardáció és a többszörös fejlődési rendellenesség jelent. A betegség előfordulási gyakorisága kb. 1/10000 [1]. Mikroszféra (a koponya méretének csökkenése az életkor normájának több mint 10% -ával), brachycephaly (a koponya rövidítése a sagittális irányban, ami a fej keresztirányú méretét és hosszirányú csökkentését eredményezi); hosszú hajlított szempillák; deformált fülek; kis orr, nyitott orrlyukak, atresia joan; vékony felső ajak, Microgenia; magas szájpadlás vagy szájpadlás; a nyálkahártya károsodása; rövidlátás, strabizmus, asztigmatizmus, látóideg atrófia, látóideg Coloboma; kis kéz és láb, a proximális végtagok hiánya vagy jelentős fejlődése, ami a kezek és a lábak kialakulását jelzi, közvetlenül a testhez csatlakozik, csökkentve az ujjak számát; mellbimbók, hipertrichózis, görcsök, belső szervek veleszületett rendellenességei (szív, vese, pylorikus stenózis, cryptorchidizmus) stb. [5] Minden betegben a növekedés késése, mély mentális állapot Talosto; az ismétlődő légúti fertőzések jellemzőek. A szindróma két változata létezik: az első (klasszikus) súlyos prenatális hypoplazia, a fizikai és szellemi fejlődés jelentős késése, bruttó fejlődési hibák; a második - hasonló arc- és kis csontrendszeri rendellenességekkel, de a pszichomotoros késleltetés és a bruttó fejlődési hibák hiánya

Prederder szindróma - A Villi egy ritka örökletes betegség, amelyet a 15q11-13 kromoszóma apai példányának hiánya okoz. A 15. kromoszóma ebben a szakaszában vannak olyan gének, amelyeket a genomnyomtatás szabályoz. A legtöbb esetben sporadikus, nem-mendeli öröklés jellemző a ritka családi esetekre. Az előfordulás gyakorisága 1: 12 000–15 000 élve született csecsemő.

Születési jellemzők: a magzat alacsony mobilitása;

gyakran - a magzat helytelen pozíciója;

csípő dysplasia

elhízás; az overeating hajlama (leggyakrabban a 2. évre nyilvánul meg);

csökkent izomtónus (hypotonia); csökkent mozgások koordinációja;

kis kezek és lábak, rövid termetű;

scoliosis (gerinc görbülete);

csökkent csontsűrűség;

vastag nyál; rossz fogak;

a nemi mirigyek csökkent funkciója (hipogonadizmus); ennek következtében a meddőség általában;

beszéd késleltetés, mentális retardáció; az általános és finom motoros készségek elsajátításában.

később pubertás.

Külső jelek: felnőtteknél az orr kifejeződik; homlok magas és keskeny; a szemek általában mandula alakúak; az ajkak szűkek.

Általánosságban elmondható, hogy a fenti tünetek közül legfeljebb öt beteg jelentkezik.

Az Angelman szindróma Indrom Angelman (SA) egy neurogenetikus betegség, amelyet szellemi és fizikai retardáció, alvászavarok, rohamok, görcsök, éles mozgások (különösen taps), gyakori oktalan nevetés vagy mosoly jellemez, és általában a CA-val rendelkező emberek nagyon A SA klasszikus példája a genomnyomtatásnak, mivel általában az anyától öröklött 15. kromoszóma másolatánál a gének törlése vagy inaktiválása következik be. A másolat (amelynek sorrendje normális lehet) nem befolyásolja a test működését.

A kötőszövet örökletes betegségei

Darwin J. Prokop

Az örökletes kötőszöveti betegségek a leggyakoribb genetikai szindrómák közé tartoznak. Ezek közé tartoznak a leggyakrabban hiányos osteogenesis, Ehlers-Danlos és Marfan szindrómák.

Ezeknek a szindrómáknak a besorolása rendszerint a McKusick eredményeire épül, akik nagyszámú betegben elemezték a tüneteket és a morfológiai változásokat.

A besorolást azonban bonyolítja a szindrómák heterogenitása. A betegek, egyes családok tagjai esetében nincsenek például egy vagy több bíbor jel. Más családokban két vagy három különböző szindrómás betegeket azonosítottak. A heterogenitás ugyanazon család tagjai között is megtalálható. Például a család néhány betegnél az Ehlers-Danlos szindrómára jellemző ízületek eltolódását másokban határozzák meg, a tökéletlen osteogenezisre jellemző csontok törékenységét, a harmadikban ugyanazon génhiba mellett egyáltalán nincsenek tünetek. Ezen nehézségek miatt a klinikai adatokon alapuló besorolást végül az egyes gének molekuláris hibáinak elemzésén alapuló osztályozással kell helyettesíteni.

A kötőszövet szervezete és kémiai összetétele. A kötőszövet (vagy szövetek) meglehetősen homályos: az extracelluláris komponensek, amelyek támaszként szolgálnak, és a sejteket, szerveket és szöveteket kötik össze. A kötőszövetek főként a csontok, a bőr, az inak, a szalagok és a porc. Ezek közé tartoznak az ilyen erek és szinoviális terek és folyadékok. Tény, hogy a kötőszövet az összes szerv és szövet része membránok és válaszfalak formájában.

A kötőszövetek nagy mennyiségű folyadékot tartalmaznak vérszűrő formájában, amely a szervezet albuminjának közel felét tartalmazza. A legtöbb kötőszövetet kollagén fibrillák vagy szálak töltik be vagy vesznek körül (319-1. Táblázat), és proteoglikánokat tartalmaznak.

A kötőszöveti különbségek bizonyos mértékig a kollagén fibrillumok méretének és orientációjának enyhe változása miatt következnek be. Az ínekben vastag párhuzamos csomókban gyűjtötték össze, a bőrben kevésbé rendeződnek. A csontokban a fibrillumok szigorúan a Havers-csatornák köré szerveződnek, és az építészetet hidroxi-apatit megkeményíti. Az inak, a bőr és a csontok fő kollagénje (I. típusú kollagén) két polipeptidláncból, különböző szerkezeti génekből álló termékekből áll. A felsorolt ​​szövetek közötti különbségek nagyrészt az I. típusú kollagén szerkezeti gének eltérő expressziójához kapcsolódnak, azaz a szintetizált kollagén különböző mennyiségeihez, a kialakult fibrillák vastagságához és hosszához és elhelyezkedéséhez.

A kötőszövetek közötti különbségek a szövet- vagy szervspecifikus géntermékek jelenlétének köszönhetőek. A csontok olyan fehérjéket tartalmaznak, amelyek fontos szerepet játszanak a kollagén, az aorta-elasztin és a hozzá kapcsolódó mikrofibrilláris fehérje, több kollagén és más összetevő mineralizációjában. Az összes epithelialis és endoteliális sejt alatti membrán IV. Típusú kollagént és más szövetspecifikus makromolekulákat tartalmaz, míg a bőr és más kötőszövetek kis mennyiségű speciális kollagént tartalmaznak.

319-1. Táblázat. A kötőszövet összetétele különböző szervekben

„A proteoglikán-szerkezetek nem jól ismertek. Körülbelül öt fehérjemagot állítottak elő, és mindegyikhez egy-egy típusú mukopoliszacharidot vagy többet tartalmaz. A bőr és az inak fő mucopoliszacharidjai közé tartozik a dermatán-szulfát és a kondroitin-4-szulfát, az aorta-kondroitin-4-szulfát és a dermatán-szulfát, a porc - kondroitin-4-szulfát, a kondroitin-6-szulfát és a keratán-szulfát. Az alapmembrán heparán-szulfátot tartalmaz.

A kötőszövet bioszintézise. A kötőszövet szintézise a molekuláris alegységek önméretezése, pontos méretei, alakja és felületi tulajdonságai. A kollagén molekula egy hosszú, vékony rúd, amely három α-polipeptid láncból áll, amelyek egy merev, kötélszerű szerkezetbe vannak csavarva (319-1. Ábra). Minden β-lánc egyszerű ismétlődő aminosavszekvenciákból áll, amelyekben minden harmadik maradékot glicin (Gly) képvisel. Mivel mindegyik a-lánc körülbelül 1000 aminosav-maradékot tartalmaz, aminosav-szekvenciáját (-Gly-X-Y-) zzz-nak nevezhetjük, ahol X és Y bármilyen glicin kivételével aminosav. Az a tény, hogy minden harmadik maradék glicin (a legkisebb aminosav) nagyon fontos, mivel be kell lépnie a sztérikusan korlátozott térbe, amelyben a hármas hélix mindhárom szála konvergál. Az I-es típusú kollagénben lévő két-cukor ugyanaz, és az? 1 (1) -nek nevezik. A harmadiknak kissé eltérő aminosavszekvenciája van, és a 2 (1) -nek nevezik. Egyes kollagén típusok három azonos? Az X-láncok azon részei, amelyekben X helyett prolin vagy Y-hidroxi-prolin helyett vannak, merevítik a teljes kollagén molekulát, és hármas hélix formájában tartják. Az X és Y pozícióban lévő hidrofób és töltött aminosavak klaszterek alakulnak ki a molekula felszínén, és meghatározzák, hogy a kollagén egyik molekula spontán kötődik másokhoz, és minden kollagén fibrillumra jellemző hengeres alakokat képez (lásd 319-1. Ábra).

Ábra. 319-1. Az I. típusú kollagén fibrillumok szintézisének vázlatos ábrázolása egy fibroblasztban.

A prokollagén molekula (a) összeszerelésének intracelluláris szakaszai: a pro-a-láncok hidroxilezése és glikozilezése röviddel azután kezdődik, hogy N-végeik áthatolnak a durva endoplazmatikus retikulum-ciszternákba, és folytatódnak, miután a három lánc c-propeptidjei összeálltak és a diszulfidkötések képződnek. A prokollagén lebontása kollagén képződésével, a kollagén molekulák szabadon szomszédos szálakba történő összeszerelésével és a fibrillumokba történő keresztkötésekkel (b): a propeptid hasítása történhet fibroblaszt kriptákban vagy bizonyos távolságban a sejttől (Prockop és Kivinkko engedélyével).

Ha a kollagén molekula szerkezete és működése meglehetősen egyszerű, akkor a szintézis nagyon összetett (lásd 319-1. Ábra). A fehérjét elő-prekurzor formában szintetizáljuk, amelyet prokollagénnek nevezünk, amelynek tömege körülbelül 1,5-szerese a kollagén molekula tömegének. Ez a különbség a további aminosav-szekvenciák jelenléte a prokollagenben mind az N-, ​​mind a C-terminálisban. Kollagénszálak kialakításához szükséges egy specifikus N-proteináz, amely hasítja az N-terminális propeptideket, és egy specifikus C-proteináz, amely hasítja a C-terminális propeptideket. A kollagén pro-láncainak a riboszómákon történő összeszereléseként ezek a láncok behatolnak a durva endoplazmatikus retikulum tartályaiba. A hidrofób "szignálpeptidek" az N-terminálison levágásra kerülnek, és számos további poszt-transzlációs reakció kezdődik. A specifikus hidroxiláz hatására az Y pozícióban lévő prolin maradékai aszkorbinsavat igénylő hidroxi-prolinokká alakulnak. Egy másik hidroxiláz aszkorbinsav jelenlétében ugyancsak hidroxilálja a lizin-maradékokat az Y pozícióban. Az aszkorbinsav szükségessége mindkét hidroxiláz hatására valószínűleg magyarázza, hogy a sebek miért nem gyógyulnak (lásd 76. fejezet). Számos hidroxi-amin-maradék további átalakításon megy át, galaktóz vagy galaktóz és glükóz glikozilezése. Egy nagy, mannózban gazdag oligoszacharid csatlakozik az egyes láncok C-terminális propeptidjeihez. A C-terminális propeptidek közelednek egymáshoz, és diszulfidkötések alakulnak ki közöttük. Amikor mindegyik pro-p-lánc körülbelül 100 hidroprolin maradékot tartalmaz, a fehérje spontán összecsukódik, és megkapja a hármas hélix konformációját. Az N-és C-proteinázok hatására görbült, fehérje kollagénré alakul.

A kollagén molekula önegyesítésével képződött fibrilláknak nagy szakítószilárdságuk van, és ezt az erőt tovább fokozzák a szomszédos molekulák p-láncai közötti kovalens kötések kialakulásával kialakuló keresztreakciók. A térhálósodás első szakasza az aminocsoportok lizin-oxidáz enzimmel történő oxidálása a lizin- és hidroxi-zin-maradékokban aldehidek képződésével; ez utóbbi ezután erős kovalens kötéseket képez egymással.

A kollagén fibrillák és szálak minden szövetben, a csontszövet kivételével, szinte az egész életre stabilak, és csak akkor válnak szét, ha a szövetek éhgyomorra vagy kimerülnek. Azonban a fibroblasztok, a szinoviális és más sejtek képesek olyan kollagenázokat előállítani, amelyek a kollagén molekulát az N-terminálisról a molekula hossza körülbelül 3/4-ére hasítják, és ezáltal kiváltják a kollagén fibrillumok és rostok további fehérjékkel történő további megsemmisítését. A csontokban azonban a kollagén fibrillumok megsemmisülése és újraszintézise folyamatos, ami a csontmódosítás feltétele. Tehát a kollagén fibrillumok szövetekben történő összeszerelése és megőrzése számos gén összehangolt expresszióját igényli, amelynek termékei szükségesek ezeknek a fibrillumoknak a transzláció utáni képződéséhez, vagy részt vesznek a kollagén metabolizmusában.

Az I. típusú kollagén fibrillumok összeszerelése hasonló a II. Típusú kollagén fibrillumoknak a porcban és a III. Típusú kollagénben az aortában és a bőrben történő összeszereléséhez. A nem-fibrilláris kollagének, például a IV. Típus kialakításában az alapmembránokban a molekulák végein nem oszlanak meg a gömb alakú domének. Ezek a tartományok a monomerek sűrű hálózatokba történő összeszerelésében részt vesznek. Az elasztin szálak ugyanúgy vannak csomagolva. Az elasztin monomer azonban egyetlen polipeptidlánc, amely nem tartalmaz világos háromdimenziós struktúrát, önformáló amorf elasztikus szálakat.

A proteoglikánok szintézise hasonló a kollagén szintéziséhez, hogy a polipeptid lánc összeszerelésével kezdődik, amit fehérje magnak nevezünk. A durva endoplazmatikus retikulum tartályaiban a fehérjemagot cukrok és szulfátmaradékok összekapcsolásával módosítják, amelyek nagy mucopoliszacharid oldalláncokat képeznek. Az extracelluláris térbe történő szekréciót követően a fehérje magja a mukopoliszacharid oldalláncával kötődik a kötőfehérjéhez, majd a hosszú láncú hialuronsavhoz, így érett proteoglikán keletkezik, amelynek relatív molekulatömege több millió.

A csont kialakítása ugyanazokat az elveket követi, mint a többi kötőszövet (lásd még a 335. fejezetet). Az első szakasz az oszteoidszövet lerakódását jelenti, amely főként az I. típusú kollagénből áll (lásd 319-1. Ábra). Továbbá „az osteoid szövetek mineralizációja még mindig nem teljesen tisztázott; A specifikus fehérjék, mint például az oszteonektin, kötődnek a kollagén-fibrillumok specifikus területeihez, majd kelátosítják a kalciumot, kezdve az mineralizációt.

Az örökletes betegségek jelentése. A kötőszövetek kémiai és biokémiai ismeretei nem eléggé teljesek, de lehetővé teszik számunkra, hogy megértsük ezen szövetek örökletes betegségeinek néhány klinikai jellemzőjét. Nyilvánvaló például, hogy ezeknek a betegségeknek számosuknak szisztémás megnyilvánulása van. Mivel az összes I. típusú kollagén ugyanazon a két szerkezeti génen szintetizálódik, ezeknek a géneknek az összes mutációját az I. típusú kollagént tartalmazó valamennyi szövetben ki kell fejezni. A betegség szövet- vagy szervspecifitása kétféleképpen magyarázható. Az egyik mechanizmus lehet, hogy a betegséget csak egy vagy két kötőszövetben expresszált gén mutációja okozza. Például a IV típusú Ehlers-Danlos szindrómában szenvedő betegek esetében a III. Típusú prokollagén gének mutációi jelentkeznek, és megnyilvánulása a bőr, az aorta és a belek, azaz a III. Típusú kollagénben gazdag szövetek változásaira korlátozódik. A betegségek szöveti specificitásának második oka sokkal finomabb. A kollagén molekulák különböző részei különböző biológiai funkciókat látnak el. Tehát, ha az I. típusú kollagénről beszélünk, az N-terminális propeptidek eltávolítása szükséges a nagy kollagén fibrillumok és szálak összeszereléséhez kötegekben és inakban. Az N-propeptidek nem teljes hasítása esetén a fehérje vékony fibrillákat képez. Következésképpen a prokollagén I. típusú gének ilyen mutációival rendelkező betegek, amelyek befolyásolják az N-propeptidek hatékony eliminációját, főleg a combcsont és más nagy ízületek diszlokációját kell szenvedniük. Ritkán van törésük, mivel az I. típusú kollagén vastag fibrinek képződése kevésbé fontos a normál csontfunkcióhoz képest, mint az ízületi szalagok normális működéséhez. Éppen ellenkezőleg, az I. típusú molekula más részeinek szerkezetét befolyásoló mutációk esetén a csontpatológia érvényesülhet.

A mátrix kémiájáról szóló modern adatok lehetővé teszik, hogy megértsük a tünetek heterogenitásának okait ugyanazon génhibákkal rendelkező betegekben. A kollagén gén vagy proteoglikán expressziója az enzim gének összehangolt expressziójától függ, amelyek részt vesznek ezeknek a vegyületeknek a transzláció utáni módosításában, valamint az ugyanazon mátrix más komponenseinek gének expressziójában. Ebből a szempontból ennek a mutációnak a végső hatása az ilyen komplex szerkezet funkcionális tulajdonságaira, mint egy csontra vagy egy nagy véredényre, függ a különböző egyének „genetikai hátterének” különbségeitől, nevezetesen a különböző gének nagy családjának kifejeződésében mutatkozó különbségektől. ugyanaz a szerkezet. A betegség klinikai megnyilvánulásai a kötőszövetet befolyásoló egyéb tényezőktől függnek, mint például a fizikai terhelés, a sérülések, a táplálkozás és a hormonális rendellenességek. Következésképpen a klinikai megnyilvánulások változatosságának alapja az azonos hibás betegeknél.

A molekuláris hibák kimutatása. Az örökletes kötőszöveti betegségben szenvedő beteg molekuláris hibájának azonosításához nagy erőfeszítések szükségesek (319-2. Ábra). Ennek egyik oka az, hogy két független beteg esetében, még azonos klinikai tünetekkel is, a molekuláris hibák különbözőek. A második ok arra vezethető vissza, hogy a kötőszövet fehérjéi és proteoglikánjai nagy molekulák, amelyeket nehéz formában oldani és tiszta formában átalakítani. Ráadásul a defektusban szenvedő betegeknél a szintézis meghatározza egy abnormális, gyorsan bomló fehérje szintézisét. Ezért a szövetek elemzése során nehéz megállapítani, hogy mely konkrét géntermék abnormális. A harmadik ok a mátrix komponensek gének nagy mérete. Az I. típusú prokollagén esetében a pro-al (1) -chain gén 18 000 bázispárból áll, és a pro-a2 (1) -chain gén 38 000 párból áll. Ezeknek a géneknek mindegyike körülbelül 50 exont tartalmaz, amelyek többsége hasonló szerkezetű. A jelenleg rendelkezésre álló rekombináns DNS-technológia segítségével egy vagy több bázis mutációjának meghatározása hihetetlen nehézség. Az új módszerek azonban valószínűleg leküzdik a legtöbb problémát.

Közös megnyilvánulások. Az "osteogenesis imperfecta" kifejezés olyan örökletes rendellenességekre utal, amelyek csont törékenységet okoznak (319-3. Ábra). Szájdiagnózis

Ábra. 319-2. A mutációk megközelítőleg lokalizációja az I. típusú prokollagén szerkezetében.

„A római számok az Ehlers-Danlos-szindróma (SED) vagy a tökéletlen osteogenesis (BUT) egy meghatározott típusát jelölik. Azon exonok, amelyekben a specifikus deléciók előfordulnak, a gén 3'-től az 5'-végéig vannak számozva. Más deléciókat az elveszett aminosavak közelítő száma jelez; Az "AA 988" azt jelenti, hogy a 988a 1-láncú helyzetben lévő glicin-maradékot ciszteinnel helyettesítjük. Amint azt a szövegben közöljük, a pro 21 mutációja 38 bázispár beillesztését jelenti egy további szekvenciában, és az atípusos Marfan szindrómában (CM) szenvedő betegekben található; A Pro2 ^ looaas körülbelül 100 aminosav deléciója a II. Típusú osteogenesis β-variánsának esetében.

Pro-a ^ - egy olyan mutáció, amely az npo-al-lánc rövidüléséhez vezet; (^ - mutáció, ami a ^ 1-a-a2-lánc rövidüléséhez vezet; pro-a! ^ 5 - egy ciszteinmaradék megjelenéséhez vezető mutáció; pro-a ':

ma "egy olyan mutáció, amely túlzott mannóz-tartalmat eredményez az egyik vagy mindkét pro-a-láncban, a pro-a2 egy ismeretlen szerkezeti mutáció, amely zavarja a láncnak az N-proteinázzal való hasítását; pro-a21 '- mutáció, ami pro-a2 lánc megnyúláshoz vezet; pro-c ^ 0 "- olyan mutáció, amely megváltoztatja a pro-a2-lánc C-terminális propeptidjének szerkezetét (módosított és Prockop és Kivirikko engedélyével).

Ábra. 319-3. Egy 21 hónapos fiú III. Típusú osteogenesis imperfecta. A gyermek a karok és a lábak többszöri törése miatt szenved. Homozigóta a 4 bázispár törléséhez a pro-a2 (1) -chainok génjeiben, ami az említett fehérjékben lévő utolsó 33 aminosav szekvenciájának megváltozásához vezetett. Ebből a szempontból a pro-a2 (1) -chainok nem záródtak be a pro-a1 (I) -chainokkal, és az I. típusú prokollagén egyetlen formája a pro-al (I) -chainsok trimerjei voltak, amelyekben a C-terminális régiók nem fonottak ( reprodukálják az oszteopeniát vagy osteoporosisot okozó egyéb örökletes hiányosságok vagy környezeti tényezők befolyásolásának megszüntetésével, valamint a többféle kötőszöveti mutáció hatásának azonosításával. A csontok fokozott törékenységét általában olyan tünetek kísérik, mint a kék sklerák, a süketség, a fogsérülés. Ezeket a jeleket egyénileg vagy együttesen lehet meghatározni (319-2. Táblázat). A korai gyermekkori diagnózis megállapításához elegendő a kék sklerák és a törések kombinációjának feltárása, ugyanakkor elegendő a törések és a fogak jellegzetes anomáliáinak kombinációja (nem megfelelő dentinogenezis). Egyes szakemberek diagnosztikus jelentőséget tulajdonítanak a csontok törékenységének kombinációjának a korai süketséggel egy betegben vagy családtagjaiban, míg mások csak a csont törékenysége alapján diagnosztizálnak, ami nem tulajdonítható eshnimi tényezők (mint például a kevés fizikai aktivitás vagy csökkent teljesítmény), vagy más örökletes szindrómák, csontváz dysplasias mint például (táblázat. 319-3). Mivel egyes családtagok nem rendelkeznek törésekkel a posztmenopauza előtt, a betegség enyhe formái megkülönböztethetők a posztmenopauzális osteoporosistól. Néhány osteoporosisban szenvedő egyén lehet heterozigóta génhiba-hordozó, amely osteogenesis imperfecta-t okoz a homozigótákban. Ebben a tekintetben célszerű a posztmenopauzális oszteoporózist felvenni ugyanazon betegségek spektrumába, amely nem megfelelő osteogenezist tartalmaz.

Az osteogenesis imperfecta osztályozásához a Sillence által javasolt besorolást használjuk (lásd 319-2. Táblázat). Az I. típus körülbelül 1:30 000 frekvenciával fordul elő. Enyhe vagy mérsékelt betegség, mely autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik a kék sklerával kombinálva. A legsúlyosabb betegség a II. A III. És IV. Típus az I. és a II.

A csontváz anomáliái. Az I. típusú betegségben a csont törékenysége súlyos lehet, ami korlátozza a beteg fizikai aktivitását, vagy olyan kicsi, hogy a beteg egyáltalán nem érzi a kellemetlenséget. A II. Típus esetében a csontok és a kötőszövet más típusai annyira törékenyek, hogy a halál még a méhszakaszban, szüléskor vagy a gyermek születését követő első néhány hétben is előfordul. A III. És IV. Betegség esetén a minimális fizikai hatások esetén fellépő többszöri törés vezetési és csont-deformációkhoz vezethet. Sok betegben a törések különösen gyermekkorban fordulnak elő; a pubertás után a gyakoriság csökken, és a terhesség alatt és a menopauza után ismét nő. A súlyos kyphoscoliosis légúti rendellenességeket okozhat és tüdőfertőzésekre hajlamosíthatja. Csökken a csontsűrűség, de a vélemények különböznek a konkrét morfológiai zavaroktól. Az általános benyomás az, hogy a törések gyógyulása normálisan történik. Egyes, viszonylag enyhe tünetekkel rendelkező betegeknél a koponya sok horzsolást mutat, nyilvánvalóan a kis csontosodási fókusz miatt.

319-2. Táblázat. Az osteogenesis imperfecta osztályozása klinikai megnyilvánulások és öröklési mód alapján (Sillence szerint)

Megjegyzés. AD - autoszomális domináns; AR - autoszomális recesszív; C - szórványos.

319-3. Táblázat. Az osteogenesis imperfecta részleges differenciáldiagnózisa

Forrás: Smith et al., P. 126.

Szem tünetei. A sklera színe normáltól kissé kékesig vagy kékes-szürketől világosfehérig változik. A blueness a sklera kollagénrostjainak vékonyodása vagy átlátszósága, amelyen keresztül a choroid látható. Más szembetegségek számos betegben észlelhetők. Egyes családokban a kék sklerák örökölt vonások lehetnek a csont törékenységének növekedése nélkül.

Tökéletes dentinogenezis. A kemény fogászati ​​lemez zománcja viszonylag normális, de a fogak sárga, sárgásbarna vagy áttetsző kékes-szürke miatt nem megfelelő dentin lerakódások miatt. A csecsemőfogak általában kisebbek, mint a normálok, és az állandó fogak hegyesek, és mint van, van egy alapja. Pontosan ugyanazok a fogak anomáliái örökölhetők az osteogenesis imperfectától függetlenül.

Süketség. 10 éves vagy későbbi életkor után süketség alakul ki. Ennek oka az oszcillációk áthaladásának a középfülön keresztül történő megszakítása, ami a csapágy alapja. A szövettani vizsgálat nem mutat elégséges csontosodást, a porcok tartósságát, amelyek általában csípődnek, és a kalcium felhalmozódásának csíkjai.

Kapcsolódó megnyilvánulások. Sok betegben és sok család tagjaiban a kötőszövet egyéb típusaiban anomáliák mutatkoznak. Egyes esetekben a bőrben és az ízületekben változások vannak, amelyek nem különböznek az Ehlers-Danlos szindrómától (lásd alább). A betegek kis száma feltárja a szív- és érrendszeri diszfunkciót, mint például az aorta szelepek regurgitációja, a mitrális prolapsus, a mitrális elégtelenség és a nagy vérerek falainak törékenysége. Hipermetabolizmus előfordulhat a szérum tiroxinszint, a hipertermia és a túlzott izzadás növekedésével. A betegség enyhébb formáiban előfordulhatnak a kapcsolódó tünetek.

Az öröklés módja. Az I. típusú betegség autoszomális domináns vonásként öröklődik, nem állandó expresszióval, úgyhogy egy generációban megnyilvánulhat.

A II. Típusú halálos variáns esetében az öröklés lehet autoszomális recesszív, de több II. Az öröklés módja a III. És IV. Típus megkülönböztetésének fő kritériuma (lásd 319-2. Táblázat), de néha nagyon nehéz megkülönböztetni a recesszív örökölt formát az új autoszomális domináns mutációtól.

Molekuláris hibák. Mivel az osteogenesis imperfecta legtöbb szövete I típusú kollagénben gazdag, számos formája valószínűleg a fehérje szerkezeti génjeinek mutációjához kapcsolódik, a poszt-transzlációs feldolgozást meghatározó gének, vagy az expresszióját szabályozó gének. Az I. típusú prokollagén gének mutációit a II. Típusú osteogenesis imperfecta négy változata tisztázta. Az egyik variánst a pro-al (I) gén egyik allélje deléciója jellemezte (319-4. Ábra). Három exonra terjedt ki, de nem gátolta a gén transzkripcióját. Ennek eredményeként a pro-al (I) lánc 84 aminosavnál rövidebb volt a normálnál. Ez a mutáció halálos volt, mert a rövidített pro-al (I) láncot a normál al (I) és pro-a2 (1) láncokkal társítottuk (lásd 319-4. Ábra). A pro-al (I) -chain rövidítése megakadályozta, hogy a molekulák hármas hélixré váljanak. Ebben a tekintetben a prokollagén molekulák többsége nem fonott, és gyorsan elpusztult egy fehérje öngyilkosságnak vagy negatív komplementaritásnak nevezett folyamatban (lásd 319-4. Ábra). A II. Típusú betegség második halálos változatában a mutáció egy ilyen pro-a2 (1) -lánc szintéziséhez vezetett, amely körülbelül 20 aminosavnál rövidebb volt, mint a norma. A második allél nem működött, így minden pro-a2 lánc lerövidült. A II. Típusú harmadik változatban a pro-a2 (1) -chain allélben a mutációs deléció körülbelül 100 aminosavval lerövidítette a szintetizált pro-a2-láncot. A II. Típusú negyedik változatban egyetlen bázist cserélünk, ami egy cisztein-maradék megjelenéséhez vezetett az 1 (1) -ciklusban a glicin helyett és ezáltal a három-hélix fehérje konformáció megszakításához.

A prokollagén I. típusú gének mutációit a III. Típusú betegség két változatában is tisztázták. Az egyiküknél négy bázispár delécióját határoztuk meg, amely megváltoztatta az utolsó 33 aminosav szekvenciáját a pro-a2 (1) -láncban. A beteg homozigóta volt ennek a hibának, és a pro-a2 (1) láncok egyike sem szerepelt a prokollagén molekulákban. Ehelyett az I. típusú prokollagén egy pro-al (I) -csíkok trimeréből állt. Ez a trimer három-spirális konfigurációjú volt, de instabil volt. A páciens szülõi, akik egymás között a második unokatestvérben voltak, ugyanarra a mutációra heterozigótaak voltak, és már 30 évesen osteoporosisban szenvedtek. A III. Típusú másik változatban a C-terminális propeptid szerkezeti változásai a mannóz mennyiségének növekedését eredményezték. Az I. típusú betegség néhány tünetével és a II. Típusú betegségre jellemző betegekkel rendelkező betegekben a pro-a2 (1) -kötéseket körülbelül 100 aminosavval lerövidítették.

Ezen adatok alapján számos általánosítást lehet tenni a kollagén génmutációk tekintetében. Az egyik az, hogy az abnormális fehérje szintéziséhez vezető mutáció károsabb lehet, mint a nem működő allél. A második az, hogy a polipeptid láncok rövidülését okozó mutációk gyakoribbak, mint mások. A legtöbb beteg esetében azonban a molekuláris hibák nem azonosíthatók. Sokan közülük lehetnek olyan RNS vagy mutációk mutációi, amelyek egyetlen bázisra olyan nehéz génekben nehezen detektálhatók, mint az I. típusú prokollagén gén. Az osteogenesis imperfecta számos változata okozhat más gének mutációit, amelyek kifejezése szükséges a csontok és más kötőszövetek szerkezetének összeállításához és megőrzéséhez.

Diagnózis. A betegség kardinális jeleinek hiányában a diagnózist nehéz megállapítani, és sok esetben valószínűleg nem diagnosztizáltak. Figyelembe kell venni a csontok csecsemő- és gyermekkori törékenységével járó egyéb kóros állapotok lehetőségét (lásd 319-3. Táblázat). Az I. típusú prokollagén elektroforézisében szenvedő betegek egyharmadában (a bőrben lévő fibroblasztok által termesztett kultúrában) anomális pro-a-lánc található a poliakrilamid gélben. A legtöbb esetben a mobilitás változása tükrözi a transzláció utáni módosítást, és nem teszi lehetővé a mutáció vagy a betegség típusának pontos meghatározását.

A kezelés. A hatékony kezelés lehetőségének meggyőző bizonyítéka nem áll rendelkezésre. Enyhe formában, a törések gyakoriságának csökkentése után 15-20 éves korban a betegek nem igényelnek kezelést, de a terhesség alatt vagy a menopauza kialakulása után, amikor a törések gyakorisága ismét emelkedik, különös figyelmet igényelnek. Súlyosabb formákban a gyerekeknek széles körű fizioterápiás programra, a törések sebészi kezelésére és. csontrendszeri deformációk, szakképzés és érzelmi támogatás mind a beteg, mind a szülei számára. Számos beteg számára az értelem megfelelően fejlett, és a kifejezett deformációk ellenére sikeres karriert hoznak. Ajánlatos a Bleck által kifejlesztett testtartás-karbantartási programot használni. Számos törés esetén a csontok csak minimálisan eltolódnak, és lágy szövetek duzzanata fordul elő, így csak egy kis nyúlás szükséges 1-2 hétig, ezt követően pedig egy könnyű csík. A fájdalommentes törések esetén a fizioterápiát el kell kezdeni korán. A végtag-deformitások hosszú csontokba helyezett acélszög segítségével történő korrekciójának megvalósíthatósága tekintetében a vélemények ellentmondásosak. Ennek az eljárásnak az indokolása lehet az a tény, hogy a gyermekkori deformációk korrekciója lehetővé teszi a felnőtt betegek normális járását.

Ábra. 319-4. A II. Típusú osteogenesis molekuláris hibájának sematikus ábrázolása. a: egy gén deléció sematikus ábrázolása. Amint azt a szövegben említettük, az emberekben a pro-a1 (1) gén 18 000 bázispárból áll, és körülbelül 50 exont tartalmaz (függőleges sötét vonalak). A deléció három exont tartalmazott, amelyek 252 bázispár kódoló szekvenciákat tartalmaztak, b: "fehérje öngyilkossági" rendszert, vagy negatív komplementaritást. A szintetizált rövidített pro-al (1) -chainokat diszulfidhidakkal összekapcsoltuk és összekapcsoltuk az ép npo-a (I) -chainokkal. Az egy vagy két rövidített al-al (l) láncot tartalmazó prokollagén molekulák 37 ° C-on nem csavartak hármas hélixbe, és összeomlottak. Ennek eredményeként a szórványos homozigóta hibával a működő prokollagén mennyisége mintegy 75% -kal csökkent (módosítva és reprodukálva a Prockop és a Kivirikko engedélyével).

A betegség II., III. És IV. Típusának genetikai tanácsadása nehéz az öröklési mód kétértelműsége miatt. Röntgen és echográfia segítségével az osteogenesis imperfecta már a 20. terhességi héten diagnosztizálható a magzatban. Azon kevés családban, ahol a génhibát pontosan azonosították, a prenatális diagnosztikában végzett DNS-vizsgálathoz a DNS-teszteket megfelelő laboratóriumokban lehetett elvégezni. Az I. típusú prokollagén gének esetében azonosítottunk egy restrikciós fragmens hosszúságú polimorfizmust, és ezt a megközelítést lehetett alkalmazni a prenatális diagnózishoz. Az amnion folyadék kultúrája szintetizálja a kollagént, de nem reális a kultúrák használata a mutációk azonosítására.

Közös megnyilvánulások. „Ehlers-Danlos szindróma” néven az örökletes anomáliák egy csoportja együtt jár a fokozott ízületi mobilitással és a bőr megnyilvánulásaival (319-5. Ábra). A Beighton kezdetben ezt a szindrómát öt típusra osztotta (314-4. Táblázat). Az I. típus a betegség klasszikus súlyos formája, amelyben mind az ízületek túlzott mobilitása, mind a tipikus bársonyos és túlságosan nyújtható bőr látható. A II. Típus hasonló az I. típushoz, de a tünetek kevésbé kifejezettek. A III. Típusnál az ízületek túlzott mobilitása kifejezettebb, mint a bőr változása. A IV-es típusra jellemző a bőr éles elvékonyodása, és a nagy vérerek vagy belső szervek törése miatt gyakori hirtelen halál. Az V. típus hasonló a II-es típushoz, de az X-kromoszómához kapcsolódó tulajdonságként öröklődik.

Ábra. 319-5. A bőr és a közös változások sematikus ábrázolása az Ehlers-Danlos szindrómában (SED).

A lány (jobb felső) SED IVB típusú, mindkét csípő eltolódásával szenved, amely nem sebezhető korrekcióval [Prockop és Guzman, Hosp engedélyével. Prac., 1977, 12 (12): b1].

319-4. Táblázat. A klinikai megnyilvánulások és az öröklés módja alapján Ehlers-Danlos szindrómás betegek osztályozása

„Alternatív nevek: I. típus - rosszindulatú, II. Típus - fény, III. Típus - jóindulatú, túlzott ízületi túlzott mobilitás, IV. Típus - véraláfutásokkal vagy aortákkal, V. típus - az X-kromoszómához kapcsolva, VI. Típus - VII. arthrohalosis, VIII. típus - periodontális forma, IX. típus - Ehlers-Dunlot-szindróma, károsodott réz anyagcserével, Menkes-szindróma (egyes változatok) és a bőr flabbicitása (egyes változatok).

2 BP - autoszomális domináns, AR - autoszomális recesszív, X - kapcsolódik az X kromoszómához.

Ezt követően további típusú (VI, VII és IX) típusú biokémiai rendellenességeket és fenotípusokat azonosítottunk, amelyek nem felelnek meg a Beighton által leírt típusoknak. Nem mindegyik ilyen fenotípusú beteg volt azonosított molekuláris defektus, amely a besorolás alapját képezte. A VII. Típusát általánosított periodontitis, valamint az ízületek és a bőr mérsékelt változásai azonosítják. Számos beteg és családtagja nem minősíthető betegnek a kilenc említett szindróma egyikében sem.

Változások a szalagokban és az ízületekben. Az ízületek "lazulásának" és a hypermobilitásának mértéke enyhe és olyan súlyos lehet, hogy a csontok és a csuklók csontjainak éles, nem károsodott eltolódása következik be. Kevésbé súlyos formák esetén a betegek maguk is el tudják helyezni vagy elkerülni őket, korlátozva a fizikai aktivitást. Az életkor, egyes betegeknél a tünetek nőnek, de általában az ízületek kifejezett "lazasága" nem csökkenti a várható élettartamot.

Bőr. A bőrön belüli változások a ritkaságtól, a puhaságtól és a bársonyosságtól a túlzott nyújthatóságig és törékenységig terjednek. A szindróma bizonyos típusai esetén a véraláfutások jellemzőek. A IV. Típusban a bőr alatti edények vékony bőrön keresztül ragyognak, az I. típusú áttetsző hegek a legkisebb sérülésnél jelentkezhetnek („szövetpapír”). Hasonló, de kevésbé kifejezett jelei a bőrkárosodások gyengült gyógyulásának más formákban, különösen V. típusban találhatók. A VIII-as típusú betegeknél a bőr törékeny, nem pedig nedvesíthető, és a sebek meggyógyulnak, így atrófiai pigmentált hegek maradnak.

Kapcsolódó változtatások. Az ízületek és a bőr változásai mellett, különösen az I. típusú szindrómában szenvedő betegeknél a szív mitrális szelepe prolapsálhat. Gyakran jelzett síkláb és enyhe vagy mérsékelt skoliózis. Az ismételt diszlokációkkal rendelkező ízületek súlyos "lazasága" korai osteoarthritishez vezethet. Az I. és IX. Típusban gyakran kialakulnak a sérülések, a IV. Típusban az aorta és a belek spontán törése lehet. A VI. Típusnál a legkisebb szemkárosodás gyakran membránjuk szakadásához vezet, és a kyphoscoliosis légzési elégtelenséget okoz. Az ilyen típusú betegeknél a sklerák gyakran kékek. IX. Típus esetén az ízületek és a bőr változása minimális. Ezt a fajtát elsősorban a réz anyagcseréjének megsértése okozza, és olyan állapotokat is magában foglal, amelyeket korábban bőrszilárdsági szindrómának (cutis laxa) neveznek, amely az X kromoszómához kapcsolódó, az Ehlers-Danlos-szindróma és a Menkes-szindróma X-kromoszómájához kapcsolódó tulajdonság. A betegek gyakran húgyhólyag-hajlamú, hernia és csontrendszeri rendellenességek alakulnak ki, beleértve a jellegzetes nyakszarvú "szarvakat", valamint a bőr pelyhességét. A korábban cutis laxa néven említett esetben a bőr tüskéje a vezető tünet, amely a koraszülöttek megjelenését adja a betegeknek. Gyakran emphysema és pulmonalis stenosis alakul ki.

Molekuláris hibák. Az I., II. És III. Szindrómában a molekuláris hibák nem ismertek. Amikor egyes betegek elektronmikroszkóppal látják a kollagén szálak szokatlan szerkezetét, de hasonló fibrillumok néha észlelhetők egy egészséges személy bőrében.

A IV. Típusú betegségben szenvedő betegeknél a III. Típusú kollagén szintézisében vagy szerkezetében hibásak. Ez összhangban van azzal a ténnyel, hogy hajlamosak az aorta és a belek spontán perforációjára, azaz a III. Típusú kollagénben gazdag szövetekre. A IV. Típus egyik változatában a hiba strukturálisan abnormális pro-a (III) láncok szintézisében rejlik. A III. Típusú prokollagén molekulákba a normál pro-a (III) láncokkal egyenlő stichiometriai arányban lépnek be, így a III. Típusú prokollagén molekulák többsége egy vagy több rendellenes pro-láncot tartalmaz. Ezek a molekulák „öngyilkos” vagy negatív komplementaritás, ezért a bőr szinte semmilyen III. Típusú kollagént nem tartalmaz. A IV. Típusú egyéb variánsokban a III. Típusú prokollagén szintézise vagy szekréciója károsodott.

A VI. Típusú Ehlers-Danlos-szindrómát először két nővérben azonosították azzal a feltétellel, hogy kollagénjuk a lizil-hidroxiláz hiánya miatt kevesebb, mint a normál mennyiségű hidroxi-lizint tartalmazott; ugyanazon enzim meghibásodását más betegeknél találták. Néhány, a VI. Típusú szindróma klinikai képével rendelkező beteg esetében azonban a lizil-hidroxiláz-hiány nem észlelhető.

A VII. Típusú szindrómát először a prokollagén kollagénré való átalakulásában tapasztalták meg a túlzott ízületi mobilitással és diszlokációval rendelkező betegekben. Ezt a feltételt a molekuláris szinten két genetikai rendellenesség okozza. Egyikük (VIIA típus) a prokollagén-proteináz hiánya - olyan enzim, amely az N-terminális peptidet az I. típusú prokollagénből hasítja. A betegség ezen formája az autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődik. A második formát (VIIB) számos olyan mutáció jellemzi, amelyek az I. típusú prokollagén rezisztenciát biztosítanak az N-proteináz hatására. Az enzim a fehérje szubsztrát natív konformációját igényli, és nem befolyásolja az I. típusú prokollagént módosított konformációval. Az I. típusú prokollagen pro-láncaiban az aminosav-szekvencia változása lokalizálható olyan helyen, amely messze van az enzim hatásának helyétől akár 90 aminosavval. A VII. Típus mindkét változatában (VIIA és VIIB típus) az N-propeptid megőrzése a molekulában rendkívül vékony fibrillumok kialakulásához vezet. Mint már említettük, ezek a vékony fibrillumok részt vehetnek a csontok építésében, de nem biztosítják a szükséges erejét a szalagok és az ízületi zsákok számára.

A vizsgált IX. Típusú szindrómás betegek többsége megsértette a réz anyagcseréjét (lásd 77. fejezet). A szérumban a réz és a ceruloplasmin alacsony szintje a réz mennyiségének a sejtekben kifejezett emelkedésével jár. Egyes betegek molekuláris hibái úgy tűnik, hogy egy olyan diffúziós faktor szintéziséhez kapcsolódnak, amely részt vesz a metallotionein gén vagy a réz anyagcsere más oldalának szabályozásában.

Diagnózis. A diagnózis még mindig klinikai tüneteken alapul. Az ismert rendellenességek azonosítására szolgáló biokémiai vizsgálatok még mindig nagyon munkaigényesek és időigényesek. A IV. Típusú betegségben a bőr fibroblaszt tenyésztésének radioaktív prolinnal vagy glicinnel történő inkubálása, majd az újonnan szintetizált fehérjék gélelektroforézise észleli a III típusú prokollagén szintézisének vagy szekréciójának megsértését. A prenatális diagnózis esetében ez a megközelítés jelenleg nem alkalmazható. Az I. típusú prokollagén szekréciós és feldolgozási sebességének vizsgálata a bőr fibroblasztok tenyészetében a kutatók számára egyszerű módszert biztosít a prokollagén-N-proteináz-hiány és a szerkezeti mutációk azonosítására, amelyek megakadályozzák az N-terminális propeptid szétesését. Így ez a módszer hasznos lehet a szindróma VIIA és VIIB VII. Típusú variánsainak diagnosztizálásában. A vizsgálat során azonban pozitív eredményeket kaptunk, és néhány osteogenesis imperfecta-val rendelkező beteg is. Ha gyanítja, hogy az Ehlers-szindróma - a Danlos IX-es típusú -, akkor meg tudja erősíteni a diagnózist a réz és a ceruloplasmin szintjének meghatározásával a szérum és a fibroblaszt tenyészetekben. Hamarosan számíthatunk arra, hogy a specifikus DNS-analízis használatával megvizsgáljuk azokat a családtagokat, akik pontosan meghatározták az I. típusú szindrómára jellemző génmutációt. Valószínűleg a szindróma súlyos formáival rendelkező családokban a restrikciós fragmentumok hosszúságának polimorfizmusának vizsgálatára szolgáló módszert is használják a prenatális diagnózishoz (lásd még 58. fejezet).

A kezelés. Specifikus kezelést nem fejlesztettek ki. Az ízületi szalagok sebészeti korrekciója és erősítése gondos egyéni megközelítést igényel, mivel a kötések gyakran nem rendelkeznek varratokkal. Valamennyi betegnél, különösen, ha a IV. Típus gyanúja áll fenn, ellenőrizni kell a kardiovaszkuláris rendszer állapotát. Amikor a véraláfutás meghatározza a véralvadási és koagulációs rendszer állapotát, ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei általában nem térnek el a normától.

Közös megnyilvánulások. A Marfan-szindrómát a kötőszövet három típusának jellegzetes változása határozza meg: csontváz, szem és kardiovaszkuláris (319-6. Ábra). A szindróma öröklött, mint autoszomális domináns tulajdonság, az esetek 15–30% -a friss mutációkban fordul elő. A nem állandó kifejezés miatt viszonylag gyakran egy „ugrás a generáción keresztül” kerül meghatározásra. Ezenkívül egyes családokban az egyéni tünetek (egy tipikus „marfanoid” típus, a lencsetávolság és a keringési zavarok) külön-külön örökölhetők. Ebben a tekintetben a diagnózist általában csak addig végezzük, amíg legalább egy családtag a három kötőszövetrendszer közül legalább kettőben nem mutat ki jellemző változásokat.

Ábra. 319-6. A fiú 16 éves Marfan szindrómával. A szindróma megnyilvánulása a szemlencse diszlokációja, egy hosszúkás vékony arc, hosszú ujjak (arachnodactyly), hosszú végtagok (dolichostenomelia) és a szegycsont (pectus excavatum) depressziója (J. G. Hall jóvoltából).

A csontváz anomáliái. A betegek általában magasabbak, mint a hozzátartozóik, karjuk és lábuk észrevehetően hosszúkásak. A test felső felének (a koronától a pubisig) és az alsó (a pubistól a lábig) aránya általában két standard eltérés, amely a megfelelő kor, nem és faji átlag alatt van. Az ujjak és a lábujjak általában hosszúak és vékonyak (arachnodactyly vagy dolichostenomelia), de objektíven nehéz bizonyítani. A bordák hosszának növekedése miatt a mellkas gyakran deformálódik, egy bemélyedést képez („cipőfűző mellkasa”) vagy kiemelkedés („csirkemell”). Néha a mellkas egyértelműen szimmetrikus. Általában skoliosis, gyakran kyphosis.

Az ízületek mobilitása szerint a betegek három csoportra oszthatók. Legtöbbjük mérsékelten sok ízületben van. Egyes betegeknél ez kifejezettebb (mint az Ehlers-Danlos-szindrómában), de kis számukban merev ízületek és a kezek és az ujjak kontrakciói vannak. E csoport betegei (szerződéses arachnodactyly) kevésbé hajlamosak a szív-érrendszeri betegségekre.

Változások a szív-érrendszerben. Általában a mitrális szelep prolapsálódik, az aorta tágul. Tágulása a gyökérből indul, és a szétválasztó aneurizma és szakadás felé halad. Echokardiográfia különösen hasznos e rendellenességek diagnosztizálására.

Szem tünetei. Jellemző jele a lencse szubluxációja (ectopia) általában felfelé. Ez azonban csak egy réslámpával végzett vizsgálat útján érzékelhető. A lencse elmozdulása a szem elülső kamrájában glaukómát okozhat, de gyakran a lencse eltávolítása után alakul ki. A szemgolyó hossza meghaladja a normál értéket, ami hajlamos a rövidlátásra és a retina leválására.

Kapcsolódó változtatások. A váll és a fenék bőrén látható az ív. A többitől változatlan marad. Néhány betegnél spontán pneumothorax alakul ki. Gyakran vannak magas égboltok és lábak.

Diagnózis. A diagnózis megállapításának legegyszerűbb módja, ha a beteg vagy családtagjai objektív tüneteket mutatnak a lencse szubluxálására, az aorta dilatációjára és a súlyos kyphoscoliosisra vagy mellkasi deformációkra. Amikor a lencse ectopiáját és az aorta aneurizmát gyakran diagnosztizálják, még akkor is, ha nincsenek külső "marfanoid" jelek vagy családtörténet. Minden gyanúsított szindrómás páciensnek hasított lámpával és echokardiográfiával kell vizsgálnia. A cianidnitprussid vizsgálat negatív eredményeinek a vizeletben való jelenlétének negatív eredményeire is ki kell zárni a homocisztinuriát (lásd a 319-3. Oldalt). A lencse ektopiája előfordulhat az Ehlers-Danlos szindróma I, II és III típusaiban szenvedő betegeknél is, de nem rendelkeznek marfanoid megjelenéssel és jellemzik a Marfan szindrómában hiányzó bőrváltozásokat.

A kezelés. Mint a kötőszövet egyéb örökletes betegségeihez hasonlóan, a Marfan-szindrómára nincs specifikus kezelés. Egyes szakértők javasolják a propranolol (anaprilin) ​​használatát a súlyos aorta komplikációk megelőzésére, de hatékonyságát nem bizonyították. Számos esetben sebészeti aorta-, aorta- és mitrális szelepmintákat végeztünk.

A scoliosis előrehaladhat, ezért a csontváz és a fizioterápia mechanikai erősítése szükséges, ha meghaladja a 20 ° -ot, vagy sebészeti beavatkozást, ha tovább halad, és meghaladja a 45 ° -ot. Estrogéneket alkalmaztak a menarche előidézésére progresszív scoliosisos lányokban, de bizonyos eredményeket nem kaptunk.

A lencse szubluxálása ritkán igényli az eltávolítást, de a betegeket szorosan monitorozni kell a retina leválasztásának lehetősége miatt.

Amikor a tanácsadás abnormális gén öröklésének 50% -os valószínűségéből származik. A betegség heterogenitása miatt az utódok súlyossága nagyobb lehet, mint a szülőké. A nőket tájékoztatni kell a terhesség alatti szív- és érrendszeri betegségek magas kockázatáról.