Metotrexát reumatoid arthritis esetén

A reumatoid arthritis egy autoimmun jellegű krónikus betegség, amely az ízületi szöveteket érinti, és végső soron a porc és a csontok pusztulásához vezet. Általában a karok és a lábak végtagjainak páros ízületeit érintik: kezek, könyökek, térdek, bokák, boka.

A betegség okait még nem vizsgálták, bár bebizonyosodott, hogy a gyulladásos folyamat fejlesztésének elsődleges forrása az immunrendszer hibája. A test elkezd antitesteket termelni, amelyek célja a saját szöveteik megsemmisítése. Az ilyen antitestek nagy számának felhalmozódásával nő az ízületi "támadás", ami deformálódáshoz, korlátozott izom-csontrendszeri funkciókhoz és ennek következtében fogyatékossághoz vezet.

Rheumatoid arthritis kezelés

A rheumatoid arthritis kezelését bonyolítja a korai stádiumban történő diagnosztizálás nehézsége. Az ember aktív életet élhet anélkül, hogy tudná a felmerült problémát. És bár a betegség a gyógyíthatatlan, a modern terápiás módszerek közé tartozik, jelentősen enyhítheti a beteg állapotát, eltávolíthatja a fájdalmat és megelőzheti a súlyos szövődmények kialakulását.

A mai orvosi gyakorlatban alkalmazott gyógyszerek két fő típusra oszthatók: gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív. Az előbbi eltávolítja a gyulladást és a fájdalmat, az utóbbi lenyomja az immunválaszokat, ezáltal elnyomja az ellenanyagok termelését és gátolja a betegség további előrehaladását. A reumatoid arthritis elleni küzdelem egyik leghatékonyabb eszköze a Metotrexát.

Az alábbi videó a reumatoid arthritisről, annak tüneteiről és diagnózisáról nyújt információt. Ez a betegség, beleértve a metotrexátot is, a bizonyított hatékonyságú gyógyszer kezelésével foglalkozik.

Működési mechanizmus

A gyógyszer számos kémiai reakciót okoz a szervezetben, amelyek célja az ízületi gyulladást okozó autoimmun folyamatok megváltása. A metotrexát citotoxikus hatású, és teratogén tulajdonságokkal rendelkezik, ami segít megakadályozni az ízületi felületek eróziójának kialakulását. Az antitestek előállításáért felelős sejtek meghalnak, és stabil terápiás eredmény figyelhető meg. A reumatoid arthritisre jellemző tünetek eltűnnek - a páciens jól érzi magát a jólétben.

A metotrexáttal végzett kezelés hosszú, és egyes esetekben még életre is előírják. A látható hatás csak 2-3 hónapig tartó rendszeres használat után alakul ki. A dózis beállításához és a beteg állapotának változásának monitorozásához szükség van egy reumatológus tervezett látogatására legalább 3 alkalommal 3 hónap alatt.

A metotrexát hatékonyan kombinálható más gyógyszerekkel. Népszerű kombinációk:

• Metotrexát + nem szteroid csoport (celekoxib, meloxicam). A cél - a fájdalom gyors lokalizációja.
• Metotrexát + biológiai szerek (Rituximab, infliximab). Egy ilyen tandem használata nemcsak a gyulladásos folyamat eltávolítását teszi lehetővé, hanem az ízületek védelmét is.

kérelem

A rheumatoid arthritisben történő alkalmazásra vonatkozó utasítások A metotrexát számos adagolási lehetőséggel rendelkezik: tabletták és injekciók formájában. Az injekciókat a gyógyszer bélből történő alacsony felszívódása, valamint hányás, hányinger és gyomor görcsök esetén írják elő. A gyógyszer dózisát minden egyes beteg számára egyenként határozzuk meg, a betegség stádiumától, annak fázisától (aktív, remissziós időszak), az antitest termelés szintjétől a szervezetben.

A gyógyszert hetente egyszer veszik be, és a jobb emészthetőség érdekében a heti adagot három szakaszra osztják, a 12 órás adagok között. A gyógyszer átlagos adagja 7,5-25 mg 7 napig. Az anyag tömege fokozatosan növekszik, hogy optimális egyensúlyt teremtsen a fellépő mellékhatások és a fájdalom csökkentése között. Külsőleg a pozitív dinamikát az ízületek duzzadásának és bőrpírjának csökkenésében fejezik ki, javítják mobilitásukat, javítják a betegek fizikai terhelésre való toleranciáját.

A metotrexát következő adagjának bevétele után egy nappal folsavat kell bevenni.

Ha valamilyen oknál fogva nem vették be a gyógyszert, akkor a kihagyott napot kizárják az ütemezésből. A súlyos szövődmények elkerülése érdekében a következő heti bevitel során semmilyen esetben nem lehet kétszerese az adagnak.

Ellenjavallatok

A metotrexátnak számos ellenjavallata van. Fogadása ellenjavallt az alábbi helyzetekben:

• fokozott egyéni érzékenység a gyógyszerrel szemben;
• terhesség és szoptatás;
• tuberkulózis;
• HIV;
• alkoholizmus;
• veseelégtelenség;
• gyomorfekély;
• májgyulladás;
• a máj cirrhosisa;
• onkológiában
• sugárkezelés;
• vérdyscrasia;
• köszvény.

Továbbá, a terápia ideje alatt kerülni kell a hosszú ideig tartó napsugárzást, és korlátozni kell a hepatotoxicitású gyógyszerek alkalmazását. Túl sok stressz a májra súlyos zavarokat okozhat. Tilos ezt a gyógyszert nagyon idős embereknek és kisgyermekeknek használni.

A fogamzásgátlás nem javasolt mind a kezelési folyamat, mind a kurzus végén. A férfiak esetében a test megújulási ideje 2-3 hónap, a nők esetében - legalább egy ovulációs ciklus. A toxinok gyorsabb és kvalitatívabb eltávolításához a kalcium-folinátot általában (intramuszkulárisan vagy intravénásán injekciózzák be patakkal).

A kezelési időszak alatt meg kell tartózkodni a vírusos vakcinákkal történő vakcinázástól, valamint az olyan személyekkel való érintkezéstől, akik nemrégiben oltottak a poliomielitisz ellen.

Mellékhatások

A vitathatatlan hatékonyság ellenére a metotrexát, ha nem megfelelően vagy a szervezet egyedi tulajdonságai miatt használják, az alábbi mellékhatásokat idézheti elő:

• a leukociták és a vörösvértestek vérszintjének csökkenése;
• a máj és a gyomor-bél traktus betegségei;
• légszomj és száraz köhögés;
• súlyos fertőző betegségek;
• bőrkiütés;
• stomatitis;
• a hasnyálmirigy zavarai;
• a keringési rendszer egyensúlyhiánya;
• anémia;
• hajhullás;
• hányinger;
• hasmenés;
• általános rossz közérzet és fáradtság.

Fontos megérteni, hogy az egyes mellékhatások kialakulásának valószínűsége minden beteg esetében eltérő, de a fenti lista legtöbb tünete eltűnik a terápia vége után.

A metotrexát kulcsfontosságú gyógyszer a rheumatoid arthritis kezelésében. A betegek 80% -ánál pozitív eredményt tapasztaltunk, a fennmaradó 20% a betegség tüneteinek részleges enyhülését tapasztalja, vagy teljesen érzéketlen a gyógyszerre.

Tekintettel arra, hogy a szerszám elnyomó hatással van az immunrendszerre, és növeli a különböző fertőzések előfordulásának kockázatát, a klinikai tünetek tartós normalizálásával ajánlott ideiglenesen visszavonni a vételt.

Vélemények

Körülbelül 10 évig rheumatoid arthritisben szenvedek. Két évvel ezelőtt elkezdtem metotrexátot szedni a gyulladásos aktivitás második fokozatában. A heti 2,5 mg-os adagot hetente fokozatosan 12 mg-ra emeltük, és ez az összeg 1,4 év volt. A mellékhatások közül az émelygés, a hasmenés és a bőrkiütések (kis pattanások az arcon és a homlokán) rendszeresen megrémítenek. Ha az állapot többé-kevésbé normalizálódik, az orvos hetente csökkentette az adagot 10 mg-ra, amit most veszek. A teljes mobilitás nem javult (térd ízületi sérülés), de javulás történt.

Svetlana, 30 éves

Az életem felénél ez a szörnyű betegség 14 évtől szenved. A pokol minden körén át - vad fájdalom a térd és a könyök ízületeiben, a sértés, a fogyatékosság. Nem számít, milyen drogokat ivott (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), tüskés tauredont, folyadékot szivattyúzott a térdből - ez minden volt. Egy évvel ezelőtt elkezdtem inni a metotrexátot, a dózis túl nagy (15 mg hetente), de legalább jobban érzem magam, nem vagyok többé lebegve és aludni éjjel. Pontosan osztrák termelést vásárolok, nem olyan nehéz a gyomor számára.

A kezekben fájdalommal kezdődött, sokáig vándoroltam az orvosokhoz, amíg rheumatoid arthritisben nem diagnosztizáltam. Elutasította a szulfaszalazint, az artrofont és a diklofenacot, de nem adott különösebb eredményt. Most már 2 éven át szedem a metotrexátot (3 tablettát hetente), a fájdalom csökkent, de ahhoz, hogy a karjaimat mozgásba hozzam reggel, 1 tablettát veszek az éjszakára. Nos, párhuzamos sportban, még erővel járva, néha dimexidummal tömörítek.

Metotrexát (metotrexát)

A tartalom

Strukturális képlet

Orosz név

A Methotrexate anyag latin neve

Kémiai név

N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinil) -metil] -metil-amino] -benzoil] -L-glutaminsav (és dinátrium-só formájában)

Bruttó képlet

A metotrexát anyag farmakológiai csoportja

Nómológiai osztályozás (ICD-10)

CAS kód

A metotrexát anyag jellemzői

A folsav szerkezeti analógjainak antimetabolit csoportja. Sárga vagy narancssárga sárga kristályos por. Vízben és alkoholban gyakorlatilag nem oldódik, higroszkópos és a fény hatására instabil. Liofilizált porózus tömegű, vízben oldódó, sárga és sárgásbarna színű. Molekulatömeg 454,45.

gyógyszertan

Gátolja a dihidrofolát-reduktázt (DHF), amely átalakítja a dihidrofolsavat tetrahidrofolsavvá, amely egy-szén csoportok donorja a DNS szintéziséhez szükséges purin nukleotidok és timidilát szintézisében. Ezenkívül a sejtekben lévő metotrexát poliglutaminnal megy végbe, hogy olyan metabolitokat képezzen, amelyek nemcsak a DHF-re, hanem más folsav-függő enzimekre is gátló hatást fejtenek ki, beleértve a timidilát-szintetázt, az 5-aminoimidazol-4-karboxamidorid-nukleotid (AICAR) transzamilázt.

Elnyomja a DNS szintézisét és javítását, a sejt mitózist, kisebb mértékben befolyásolja az RNS és a fehérje szintézisét. S-fázis-specifitással rendelkezik, a sejtek magas proliferatív aktivitásával rendelkező szövetek ellen aktív, gátolja a rosszindulatú daganatok növekedését. A legérzékenyebbek aktívan osztják a tumorok sejtjeit, valamint a csontvelőt, az embriót, a szájüreg nyálkahártyáit, a beleket és a hólyagot.

Cytotoxikus hatása van, teratogén tulajdonságokkal rendelkezik.

A karcinogenitási vizsgálatokban azt találták, hogy a metotrexát kromoszóma-károsodást okoz az állatok szomatikus sejtjeiben és az emberi csontvelősejtekben, de ez nem teszi lehetővé a végső következtetések levonását a gyógyszer karcinogenitása tekintetében.

A metotrexát hatékonysága bronchiás asztma (szteroidfüggő), Crohn-betegség, krónikus fekélyes colitis, gombás mycosis (késői stádium), Reiter-szindróma, retikuláris erythroderma (széziai szindróma), pszoriázisos ízületi gyulladás, juvenilis rheumatoid arthritis, szívátültetések megelőzése, szívbetegségek megelőzése, szívbetegségek megelőzése érdekében.

A 30 mg / m2-es vagy annál alacsonyabb dózisban történő bevétel után gyorsan és teljesen felszívódik a gyomor-bélrendszerből (kb. 60% -os biohasznosulás). A leukémiában szenvedő gyermekeknél a felszívódási arány 23 és 95% között mozog. Az abszorpció jelentősen csökken, ha meghaladja a 80 mg / m 2 dózist (esetleg a telítettség hatása miatt). C_max 1-2 óra múlva, orális adagolással és 30-60 perccel i / m adagolással. Az élelmiszer-bevitel lassítja a C eléréséhez szükséges időt_max, körülbelül 30 percig, de az abszorpció és a biológiai hozzáférhetőség nem változik.

A be- és bekapcsolás után a testfolyadékok teljes térfogatával megegyező térfogatban gyorsan eloszlatott térfogatban. A kiindulási térfogat 0,18 l / kg (a testtömeg 18% -a), az egyensúlyi térfogat 0,4-0,8 l / kg (a testtömeg 40–80% -a).

Az érrendszerben keringő metotrexát 50-60% -a fehérjékhez (főleg albuminhoz) kapcsolódik.

A BBB-n keresztül, ha orálisan vagy parenterálisan adják be, csak korlátozott mértékben (dózisfüggő); az intratekális beadás után jelentős mennyiségben kerül a szisztémás keringésbe. Az anyatejbe választódik ki, átjut a placentán (teratogén hatása van a magzatra).

A májsejtekben és más sejtekben metabolizálva poliglutamátokat (DHF és timidilát szintetáz inhibitorok) képeznek, amelyek hidrolázok hatására metotrexáttá alakíthatók. Részben metabolizálódik a bél mikroflórával (lenyelés után). A poliglutaminszármazékok kis mennyisége hosszú ideig megmarad a szövetekben. Ezen aktív metabolitok retenciós ideje és hatásának időtartama a sejt típusától, a szövetektől és a tumor típusától függ. Enyhén metabolizálódik (a szokásos adagok bevitelekor) a 7-hidroxi-metotrexátra (vízben való oldhatóság 3-5-ször kisebb, mint a metotrexáté). Ennek a metabolitnak a felhalmozódása akkor fordul elő, ha nagy adag metotrexátot alkalmazunk, amelyet az osteosarcoma kezelésére írnak elő.

Végső t_1/2 dózisfüggő és 3-10 óra, alacsony és 8-15 órás bevitelével - nagy dózisú metotrexát. A beadott dózis 80–90% -át a vesék a glomeruláris szűréssel és az aktív tubuláris szekrécióval változatlanul kiválasztják 24 órán belül, és kevesebb, mint 10% -ot az epéből. A metotrexát clearance nagymértékben változik, nagy dózisokkal csökken.

A gyógyszer eltávolítása súlyos aszciteszben vagy a pleurális folyadékba való elfolyás esetén lassú.

A Methotrexate anyag használata

Méhkór-karcinóma, akut limfocitás leukémia, központi idegrendszeri daganatok (leukemoid infiltráció a meningerekben), mellrák, fej- és nyaki rák, tüdőrák, húgyhólyag, gyomor; Hodgkin-betegség, nem-Hodgkin-limfóma, retinoblasztóma, osteosarcoma, Ewing-szarkóma, lágyszövet-szarkóma; refrakter psoriasis (csak a más típusú terápiával szembeni rezisztencia esetén), reumatoid arthritis.

Ellenjavallatok

Túlérzékenység, immunhiány, vérszegénység (beleértve a hipo- és aplasztikus), leukopenia, thrombocytopenia, leukémia, vérzéses szindróma, máj- vagy veseelégtelenség.

Korlátozások a. T

Fertőző betegségek, szájüregi fekélyek és gyomor-bélrendszer, a közelmúltban végzett műtét, köszvény vagy vesekő a hiperurikémia kockázata, idősek és gyermekkor.

Használat terhesség és szoptatás alatt

Terhesség ellenjavallt (magzati halált okozhat, vagy veleszületett alakváltozásokat okozhat).

Az FDA-X által a magzatra gyakorolt ​​hatás kategóriája.

A kezelés idején abba kell hagynia a szoptatást.

A metotrexát mellékhatásai

Az idegrendszerből és az érzékszervekből: encephalopathia (különösen az intrathecalis, valamint az agy besugárzását követő betegeknél), szédülés, fejfájás, homályos látás, álmosság, afázia, hátfájás, a nyak hátsó részének izommerevsége, görcsök, bénulás, hemiparézis; bizonyos esetekben - fáradtság, gyengeség, zavartság, ataxia, remegés, ingerlékenység, kóma; kötőhártya-gyulladás, túlzott szakadás, szürkehályog, fotofóbia, kortikális vakság (nagy dózisokban).

Mivel a szív-érrendszer (vér, hemosztázis): vérszegénység, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia, lymphopenia (különösen T-limfociták), hypogammaglobulinemia, vérzés, leukopénia okozta septicemia; ritkán - perikarditisz, perikardiális effúzió, hipotenzió, thromboemboliás változások (artériás trombózis, agyi trombózis, mélyvénás trombózis, vénás vénás trombózis, thrombophlebitis, tüdőembólia).

A légzőrendszer részéről: ritkán - interstitialis pneumonitis, pulmonalis fibrosis, pulmonalis fertőzések súlyosbodása.

A gyomor-bélrendszer részéről: gingivitis, faringitis, fekélyes szájgyulladás, anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, nyelési nehézség, melena, gyomor-bél nyálkahártya-fekély, gastrointestinalis vérzés, enteritis, májkárosodás, fibrózis és májcirrhosis (a betegek nagyobb valószínűsége) folyamatos vagy hosszú távú terápia).

Az urogenitális rendszer részeként: cystitis, nefropátia, azotémia, hematuria, hyperuricemia vagy súlyos nefropátia, diszmenorrhoea, instabil oligospermia, csökkent oogenesis és spermatogenezis, magzati hibák.

A bőrön: bőrpír, viszketés, hajhullás (ritkán), fényérzékenység, véraláfutások, akne-szerű kiütés, horzsolások, peeling, vagy háttérbe pigmentáció a bőrön, hólyagok, szőrtüszőgyulladás, teleangíektázia toxikus epidermális necrolysis, Stevens - Johnson.

Allergiás reakciók: láz, hidegrázás, kiütés, csalánkiütés, anafilaxia.

Egyéb: immunszuppresszió, ritkán - opportunista fertőzés (bakteriális, vírusos, gombás, protozoális), osteoporosis, vaszkulitisz.

kölcsönhatás

A mérgezéshez vezető metotrexát fokozott és hosszantartó hatását elősegíti az NSAID-ok, barbiturátok, szulfonamidok, kortikoszteroidok, tetraciklinek, trimetoprim, kloramfenikol, para-amino-benzo és para-amino-hippurinsavak, probenecid egyidejű alkalmazása. A folsav és származékai csökkentik a hatékonyságot. Ez fokozza a közvetett antikoagulánsok (kumarin vagy indán-dion-származékok) hatását, és növeli a vérzés kockázatát. A penicillin gyógyszerek csökkentik a metotrexát vese clearance-ét. A metotrexát és az aszparagináz egyidejű alkalmazásával blokkolható a metotrexát hatása. A neomicin (szájon át történő alkalmazásra) csökkentheti a metotrexát felszívódását (orális beadásra). A vér patológiás változásait okozó gyógyszerek növelik a leukopeniát és / vagy a thrombocytopeniát, ha ezek a gyógyszerek ugyanolyan hatást gyakorolnak a csontvelő működésére, mint a metotrexát. Más csontvelő-funkciót vagy sugárterápiát gátló gyógyszerek fokozzák a hatást és additív módon gátolják a csontvelő-funkciót. Lehetséges szinergikus citotoxikus hatás a citarabinnal egyidejű alkalmazás esetén. A metotrexát (intratekálisan) egyidejű alkalmazása acyclovir (parenterális) neurológiai rendellenességekkel lehetséges. Élő vírus vakcinákkal kombinálva a vakcina vírus replikációs folyamatának fokozódását, a vakcina mellékhatásainak növekedését és az élő és inaktivált vakcinák adagolására adott válaszként az antitest termelés csökkenését okozhatja.

túladagolás

Tünetek: Nincsenek specifikus tünetek.

Kezelés: a kalcium-folinát azonnali beadása a metotrexát mielotoxikus hatásának semlegesítésére (orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásan). A kalcium-folinata dózisának legalább a metotrexát dózisának kell lennie, az első órában kell beadni; a következő dózisokat szükség szerint adagoljuk. Ezek növelik a szervezet hidratálódását, lúgosítják a vizeletet, hogy elkerüljék a gyógyszer és metabolitjainak a vizeletrendszerben történő kicsapódását.

Az alkalmazás módja

Belül, parenterálisan (v / m, iv, intraarteriális, intratekális), a bizonyítéktól függően.

Óvintézkedések anyagok Metotrexát

Óvatos orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni. A mérgezés tüneteinek időben történő kimutatásához a perifériás vér állapotát (a leukociták és a vérlemezkék számát: először minden második napon, majd az első hónapban minden 3-5 napban, majd 7–10 naponként, a remisszióban 1-2 alkalommal) kell megfigyelni. hetekben), a máj transzamináz aktivitása, vesefunkció, a mellkas szerveinek periodikus fluoroszkópiája. A metotrexát terápiát abba kell hagyni, ha a vérben a limfociták száma kevesebb, mint 1,5 · 109 / l, a neutrofilek száma kevesebb mint 0,2 · 10 9 / l, a vérlemezkék száma kevesebb, mint 75 · 10 / l. A kreatinin szintjének növelése az eredeti tartalom 50% -ával vagy annál nagyobb mértékben megköveteli a kreatinin-clearance ismételt mérését. A bilirubin szintjének növelése intenzív méregtelenítő terápiát igényel. A csontvelő hematopoiesis vizsgálatát a kezelés előtt, a kezelés időtartama alatt és a kurzus végén 1 alkalommal ajánljuk. A plazmában a metotrexát szintjét közvetlenül az infúzió befejezése után, valamint 24, 48 és 72 óra elteltével határozzák meg (a mérgezés jeleinek kimutatására, amelyet a kalcium-folinát adagolása megállít).

A magas és nagy dózisú kezelés során a vizelet pH-ját figyelemmel kell kísérni (a reakciónak az adagolás napján és a következő 2-3 napban lúgosnak kell lennie). Ebből a célból 40 ml 4,2% -os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 400–800 ml nátrium-klorid izotóniás oldatának keverékét az előző napon, a kezelés napján és a következő 2-3 napban injektáljuk a IV. A magas és nagy dózisú metotrexáttal kombinálva a fokozott hidratáció (napi 2 liter folyadék).

Különös figyelmet kell fordítani a csontvelő hematopoetikus funkciójának csökkenésére, amelyet a sugárterápia, a kemoterápia vagy bizonyos gyógyszerek (szulfonamidok, amidopirin-származékok, kloramfenikol, indometacin) hosszan tartó használata okoz. Ilyen esetekben az általános állapot általában rosszabbodik, ami a legnagyobb veszélyt jelent fiatal és idős korú betegek számára.

A hasmenés és a fekélyes szájgyulladás kialakulásával a metotrexáttal történő kezelést meg kell szakítani, különben a vérzéses enteritis kialakulásához vezethet. Ha tüdő toxicitás jelei vannak (különösen a köhögés nélküli száraz köhögés), a metotrexáttal történő kezelést a tüdőre esetlegesen visszafordíthatatlan toxikus hatás kockázata miatt kell abbahagyni. A máj- és / vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell előírni (csökkentse az adagot).

Az alkohol és a hepatotoxicitással járó gyógyszerek használatát el kell kerülni alkalmazása a metotrexát kezelésében fokozza a májkárosodás kockázatát; hosszú napsütés. Kombinált kezelés esetén minden gyógyszert a tervezett időpontban kell bevenni; az elmaradt adaggal a gyógyszer nem kerül alkalmazásra, a dózis nem duplázódik.

A kezelés időtartama alatt nem ajánlott vírusos vakcinákkal történő vakcinázás, kerülni kell a poliomyelitis elleni vakcina és a bakteriális fertőzésben szenvedő betegekkel való érintkezést. Az élő vírusos vakcinákat nem szabad a remissziós stádiumban lévő leukémiában szenvedő betegeknél alkalmazni a kemoterápia utolsó szakaszát követő legalább 3 hónapig. Az ilyen pácienssel, különösen a családtagokkal szoros kapcsolatban álló személyeknek az orális polio vakcinával történő immunizálását el kell halasztani.

A csontvelő-funkció elnyomásának jelei, szokatlan vérzés vagy vérzés, fekete kátrányszéklet, vér a vizeletben vagy székletben, vagy a bőrön lévő piros foltok azonnal orvosi konzultációt igényelnek.

Ügyeljen arra, hogy elkerülje a véletlen vágásokat éles tárgyakkal (biztonsági borotvák, olló), kerülje az érintkezési sportokat vagy más olyan helyzeteket, amelyekben vérzés vagy sérülés léphet fel.

Az aszcitesz, a pleurális exudátumok, az operatív sebek területén az effúzió jelenléte hozzájárul a metotrexát felhalmozódásához a szövetekben és fokozza annak hatását, ami a test mérgezéséhez vezethet.

A fogászati ​​beavatkozásokat, ha lehetséges, a terápia megkezdése előtt kell befejezni, vagy el kell halasztani, amíg a vérkép normalizálódik (esetleg növeli a mikrobiális fertőzések kockázatát, lassítja a gyógyulási folyamatot, a vérzéses ínyeket). A kezelés során körültekintően kell eljárni fogkefék, fogselyem vagy fogpiszkáló használata esetén.

A metotrexát alkalmazása következtében kialakult thrombocytopeniában szenvedő betegeknél különleges óvintézkedéseket kell tenni (a venipunktúra gyakoriságának korlátozása, az intramuszkuláris injekciók elutasítása, vizelet, széklet és titkos vér kiválasztása, székrekedés megelőzése, az acetilszalicilsav fogyasztásának elutasítása stb.) ), leukopeniával - gondosan figyelje a fertőzések kialakulását. Fokozott hőmérsékletű neutropeniában szenvedő betegeknél az antibiotikumokat empirikusan kell kezdeni.

Különleges utasítások

A tartósítószer jelenléte miatt a liofilizált por formájában beadott metotrexát nem alkalmas intratekális beadásra.

A metotrexát-kezelés alatt és utána kerülni kell a fogamzásgátlást (férfiaknak - 3 hónappal a kezelés után, nőknél - legalább egy ovulációs ciklus). A metotrexáttal történő kezelés után a kalcium-folinát alkalmazása ajánlott a gyógyszer nagy dózisainak toxikus hatásának csökkentése érdekében.

Szükséges betartani a gyógyszer használatához és megsemmisítéséhez szükséges szabályokat.

A metotrexát hatásmechanizmusa

■ befolyásolja a humorális és sejtes immunválaszt, gátolja a T- és B-limfociták proliferációját.

■ Gátolja a monociták, fibroblasztok aktivitását.

■ Csökkenti az IgG szintézist.

■ Elnyomja a makrofág aktivitást.

■ Csökkenti a TNF-a, IL-1, IL-8 expresszióját.

■ Gátolja a dehidrofolát-reduktáz aktivitását.

■ Az immunkompetens sejtek apoptózisát indukálja.

■ Csökkenti a mátrix metalloproteinázok aktivitását.

■ Közvetlen és közvetett gyulladásgátló hatásokkal rendelkezik. A placebo-kontrollos vizsgálatok eredményeinek metaanalízise és az MT sokéves alkalmazásának gyakorlata azt sugallja, hogy az MT hatékonysága monoterápiás módban jobb, mint a placebo, és nem rosszabb más DMARD-oknál és korai RA-nál, az MT hatékonysága nem alacsonyabb, mint a TNF-inhibitorokkal végzett monoterápia hatékonysága. Az MT hosszú távú kezelése hozzájárul a stabil klinikai hatás kialakulásához, mind a tüneti (ízületi fájdalom csökkentése, merevség, funkcionális állapot javítása), mind a bázikus (a porc és a csontpusztulás gátlása). Az MT használata egy kis régi RA-val hatékonyabb, mint a korai szakaszban. RA-ban szenvedő betegek hosszú távon MT-t vesznek igénybe, sok évre becsülve, amit más DMARD-ok kezelésében ritkán látnak. Az ilyen hosszantartó terápia lehetővé teszi a GKi NSAID-ok napi szükségességének csökkentését, egészen a teljes megszűnésig. Az MT lehetővé teszi az ízületi károsodás progressziójának stabilizálását vagy lassítását, annál inkább, mint a parenterális arany és azatioprin, és ugyanolyan mértékben, mint a leflunomid vagy a ciklosporin A. Ez más DMARD-okkal, géntechnológiával és prednizonnal kombinálódik, amely lehetővé teszi magasabb szintű teljesítmény ugyanolyan szintű biztonsággal. A szulfaszalazinnal való kombináció nem jelezhető, mivel nem eredményezi az MT vagy a szulfaszalazin hatékonyságának növekedését. Az MT-t lenyelik, szubkután és intramuszkulárisan. Bár a leggyakrabban szájon át szedik, sokan a parenterális adagolási módot részesítik előnyben, mivel ez növeli a gyógyszer farmakológiai aktivitását, és a mellékhatások spektruma csökken. Az MT alkalmazása általában 7,5 mg / hét, az életkortól és a komorbid betegségektől függetlenül kezdődik. A dózist fokozatosan 2,5 vagy 5 mg / héten növeljük. Ha a gyulladásos aktivitás nem csökken, az MT adagja 20-25 mg / hét, néhány esetben pedig 30 mg / hét. Nagyobb MT (15-25 mg / hét) dózisok alkalmazása nagyobb hatékonysággal jár együtt, ezzel egyenértékű tolerálhatósággal. A kezelés kezdetétől a pozitív hatás megjelenéséig tartó időszak általában 4-6 hét.

Nemkívánatos hatások az MT kezelésében minden második betegnél jelentkezik. Különböző okokból állnak, és leggyakrabban folsavhiány (gastrointestinalis szövődmények), az adenozin-függő reakciók (nodulez, neurotoxicitás) vagy a poliglutaminált metabolitok (hepatotoxicitás) felhalmozódásával kapcsolatos reakciók. Lehetséges idioszinkratikus és allergiás szövődmények (pneumonitis, maculopapulosis).

Az MT mellékhatásainak gyakoriságát és súlyosságát befolyásoló tényezők közé tartozik a magas egyszeri dózis, a tartós expozíció, az öregség, a veseelégtelenség, más antifolátok egyidejű alkalmazása (Mclnnesetal., 2009), valamint a teljes dózis, az adagolás módja, a gyógyszer beadásának módja, betegségek (hepatitis, hemocytopenia) és társbetegségek (alkoholfogyasztás, tüdő, máj, vesék). Ugyanebben a tervben az alapbetegség zsigeri patológiája (fibrózó alveolitisz, májfibrózis), az érintett szervek és testrendszerek funkcionális állapota (hepatocelluláris elégtelenség, veseelégtelenség), egyidejű kezelés, egyéni érzékenység (felszívódás, idioszinkronizmus, életkor hatása) és a nosológiai forma anyag.

Leggyakrabban a felső gyomor-bél traktus szövődményei (nyálkahártya, eróziós stomatitis, hányinger, hányás, felső hasi fájdalom, bél dyspepsia, melena, a gyomor-bél traktus nyálkahártyája, a vérzéses enterokolitisz) és a hiperfermentémia jelentkeznek.. Az MT által kiváltott májfibrózis ritka a máj toxicitásának rendszeres monitorozásával. Ami a májbiopsziát illeti, ez nem szükséges tanulmány az MT kezelésére. Ilyen vizsgálat akkor ajánlott, ha a hepatocelluláris elégtelenség az MT kezelés során és annak megszűnése után alakul ki.

A túlérzékeny tüdőgyulladás ritka szövődmény, és nem függ a gyógyszer halmozott dózisától, életkorától vagy beadási módjától. Az esetek felében a kezelés első 32 hetében jelentkezik. Ezt a szövődményt légszomj és terméktelen köhögés kíséri. Klinikai megnyilvánulásait megszüntethetik a gyógyszer eltörlése és a GK kinevezése. A pneumonitis kialakulásának előrejelző tényezői az idős kor és a cukorbetegség. Általában nem figyelhető meg a tüdőfibrózis kimenetelű pneumonitis progressziója.

Hematológiai szövődmények (leukopenia, thrombocytopenia, megaloblasztos anaemia, pancytopenia) az MT-vel kezelt betegek 3% -ánál fordulnak elő. A gyógyszer potenciálisan teratogén, ezért fogamzásgátlást kell végezni. Kevésbé gyakori a neuroendokrin reakciók (fejfájás, letargia, láz, diszmenorrhoea, forró villanások, oligospermia), másodlagos (bakteriális, vírusos, gombás, protozoális) fertőzés, allergiás reakciók (bőr viszketés, makulopapuláris kiütés), valamint a hajavesztés fokozódása, veseelégtelenség, azotémia, bruttó hematuria és ismétlődő orrvérzés normál vérlemezkeszámmal.

Az MT kezelésében fellépő mellékhatások kialakulásának kockázatának csökkentése érdekében gondos monitorozás, parenterális adagolás és folsav bevitel javasolt. Az MT folsavval történő alkalmazása csökkentheti a gyomor-bélrendszeri, hematológiai mellékhatások kialakulásának és súlyosságának kockázatát, valamint megelőzheti a mukozitisz kialakulását vagy az aminotranszferázok növekedését. A folsavat általában 1–3 μg / nap adagolásra írják le az MT-től mentes napon. Csökkenti az MT aktivitását, de ez az intézkedés jelentéktelen, és lényegében nem befolyásolja a fő gyógyszer hatékonyságát. A folinsav (leukovorin) szintén segít a folsav csökkentésében, és aktívabb, mint a folsav. Olyan betegek számára javasolt, akik akutan kifejlődött és kifejezett MT toxicitással rendelkeznek.

MT kezelésében, mint más citotoxikus gyógyszereknél, a citotoxikus betegség tünetegyüttese alakul ki. Fő megnyilvánulása az orális szindróma, myelosuppresszió, hepatitis, nekrotikus enteropátia, epilálás. Az orális szindróma a szájnyálkahártya duzzanata, kisebb hiperkeratózis, fekélyes szájgyulladás. A myelosuppressziót leukopeniával kell diagnosztizálni.

Hozzáadás dátuma: 2015-08-14; Megtekintések: 351; SZERZŐDÉSI MUNKA

A. A metotrexát hatásmechanizmusa.

A metotrexát gátolja az emlős és baktérium sejtekből izolált DHFR-t,

annak ellenére, hogy általában nem lép be a baktériumsejtekbe [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. A metotrexát hatása rendkívül specifikus: a DHFR 50% -os gátlását okozza 10_9 M koncentrációban, amelyen nem befolyásolja más enzimeket.

Különböző típusú dihidrofolát-reduktázok mind a folsav, mind a dihidrofolát visszanyerését katalizálhatják, bár a dihidrofolát 4-10-szer gyorsabban reagál a gerinces enzimekkel, mint a folsav. A folsav-visszanyerés sebessége bakteriális enzimekkel nagyon alacsony [Blakley, 1969].

A metotrexáttal kristályosodott dihidrofolát-reduktáz (DGFR) röntgen-analízise lehetővé tette az inhibitor hatásmechanizmusának mélyebb megértését és a gyógyszer kölcsönhatását a receptorral [Matthews et al., 1977], később Bolin és mtsai. (1982) a műszert 0,17 nm felbontással használta. A DHFR enzim, koenzimje (NADPH) és a metotrexát diagramját az 1. ábrán mutatjuk be. 9.4. Az enzim a Lactobacillus casei baktériumból származik, és ugyanazok a szerzők jelentették az E. coli baktériumokból kivont DHFR-t (metotrexáttal kristályosodott). Azonban nem sikerült kristályosodniuk a metotrexátot a DHFR-vel együtt, melyet a gerincesek testéből kivontak.

A metotrexát az alábbiak szerint kötődik az L. casei-tól kapott enzimhez. Az enzim Asp-26 anionja az N-1 és 2-NH atomokból képzett amidinium kationhoz kapcsolódik.₂ gyógyászati ​​anyag (pK-értékek)_és az N-1. 9.3). A hatóanyag C-4 atomjához kötött aminocsoportok hidrogénkötést képeznek a Leu-4 és az Ala-97 karbonilcsoportokkal. A metotrexát glutamin enzim a-Darboxil csoportja ionos kötést képez az Arg-57 fő oldalláncával. A pteridin gyűrű behatol a Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A és A1a-97 által határolt üregbe.

a para-amino-benzoil-fragmens a szomszédos üregben helyezkedik el, egyrészt a Leu-27 és a Phe-ZO lipofil oldalláncok, másrészt a Phe-49, Pro-50 és Leu-54 körülvéve.

A koenzim NADPH molekula teljes mértékben ki van húzva; a nikotinimid rész a 38 pteridin gyűrűvel szemben helyezkedik el

Ábra. 9.4. A dngvdrofolatr ductase L. casei pteridin kötőhelyének sztereogramja. A metotrexát gátlója félkövér vonalakkal van kiemelve, a fehérje könnyű, a NADP molekula (csak annak egy része látható) pontozott; a szénatomokat kis és oxigénatomként ábrázolják, mint nagy fényes köröket, nitrogénatomokat fekete körökként; a körözött számok a kötött vízmolekulák [Bolin és mtsai., 1982].

olyan helyzetben, amely megkönnyíti a hidridionnak a piridin ciklusból a pteridingyűrű 6. helyzetében lévő szénatomra történő átvitelét [Filman és munkatársai, 1982].

Az E. coli baktériumokból nyert enzim diagramja majdnem megegyezik az 1. ábrán látható enzimmel. 9,4 [Bolin és munkatársai, 1982].

A metotrexát megkülönböztető jellemzője az, hogy amikor az enzimhez kötődik, az antimetabolit és a természetes szubsztrát pteridin enzimjei ellentétesen orientáltak. A metotrexáttal ellentétben (lásd fent) a dihidrofolátot a következő jellemzi: [Bolin és mtsai., 1982]: az N-1 atom nincs kötve, 2-NH₂, a 0-4-hez csak vízmolekulákhoz kapcsolódik, az N-3 atom hidrogénkötést képez az Asp-26-al, az N-5 atom nem kötődik, és az N-8 atom van der Waals erőkkel kötődik a Leu-4-hez. Így a normális szubsztrát pteridin ciklusa, szemben a metotrexáttal, sokkal gyengébb kapcsolatban áll az enzimmel. A metabolit és az antagonista para-aminobenzoil- és glutamincsoportja által képződött kötések azonosak. Pontosan ez az oka a metotrexát szokatlanul magas gátlási indexének (1:10 000) a dihidrofolsavhoz képest.

Úgy véljük, hogy a metotrexát és a szubsztrát különböző orientációjának fő oka az enzimmel való kötődésben a molekula legbázikusabb nitrogénatomjának különböző pozícióiban és bázisosságában van (lásd a 9.3. Táblázatot). A metotrexát csaknem százszor erősebb, mint a dihidrofolsav

9.3. Táblázat. A folsav és származékainak (bevitel) pKa-értékei: A - spektrofotometriával, B - 13 C-on dúsított NMR-minták felhasználásával [Roy, 1977; Cocco és munkatársai, 1981]

a ciklusos amidcsoport (CO-4 / NH-3) egy aminocsoporttal helyettesítve. Meg kell jegyezni, hogy a metotrexát legalapvetőbb centruma az N '= C2-NH2 amidincsoport, amely konjugációban van, míg a dihidrofolsavmolekulában a legalapvetőbb központ a pteridinmag másik ciklusában helyezkedik el, és nem érinti az ellentétes töltésű centrumot. enzimmolekulák.

A metotrexát molekula legalapvetőbb középpontja 5,71 pKa, ezért csak 2% -a létezik kationként a pH 7,3-as vízben (17.1. Táblázat). Ezért még akkor is, ha feltételezzük, hogy a metotrexát molekula csak egy ion-dipol kötést képez az aszparaginsavmolekulával, akkor ez elegendő lenne a metotrexát nagy versenyelőnyének biztosításához a dihidrofolsavhoz képest. Mindazonáltal elvárható, hogy a vízben meghatározott pKa-érték valójában sokkal magasabb legyen a lipidekkel bélelt üregben, amely pontosan megfelel a metotrexát-molekula pteridin-gyűrűjének, de nem a dihidrofolátnak. Ez az alaposság növekedése a dielektromos állandó csökkenésének és a versengő vízmolekulák hiányának köszönhető. A metotrexát-molekula bázisosságának az enzimhez való kötődésénél történő növekedésének feltételezését a C-2-atomon lévő 13 C-os izotópban dúsított metotrexát NMR-spektruma is igazolja [Cocco et al., 1981]. Megállapítást nyert, hogy a kationokban a C-2 atom jellegzetes jele a pH-érték 10-ig tart, míg hasonló körülmények között a folsav fő pKa értéke nem változik. Nem ismert, hogy pontosan mi történik a dihidrofolsavval ezekben a körülmények között, mivel elégtelen stabilitása nem teszi lehetővé az érvényes következtetések levonását. (Minden vizsgálatot a Streptococcus faeciumból nyert DHFR-vel végeztek.)

metotrexát

Kereskedelmi nevek:

Licencinformációk:

A terhesség alatt a gyógyszer használatának biztonságossága:

Jogi állapot:

csak orvosi rendelvény alapján szabadul fel.

Használati módszer:

orálisan, intratecálisan, intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután.

Farmakokinetikai adatok:

A metotrexát formopterinként, az anyagcsere gátlójaként, valamint antifolátként ismert. 2) rák, autoimmun betegségek, méhen kívüli terhesség kezelésére használják, és az orvosi abortuszok során is bevezetésre kerül. A gyógyszer hatása a folsav metabolizmusának gátlásán alapul. A metotrexát már az 1950-es években váltotta fel a toxikusabb aminopretin antifolátumot. A kábítószert Yellapragada Subbaroa indiai biokémikus szintetizálta, és az amerikai gyermekorvos, Sydney Farber klinikai alkalmazásának színpadába került. A gyógyszer szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszereinek listájában. 3)

Orvosi használatra

kemoterápiás kezelés

A metotrexátot eredetileg kemoterápiában alkalmazták, és mind a mai napig használják, mind egyedül, mind más szerekkel kombinálva. Hatékony bizonyos ráktípusok kezelésére, beleértve a mell-, agy- és nyakrákot, leukémiát, limfómát, tüdőrákot, oszteoblasztikus szarkómát, húgyhólyagrákot, valamint a trofoblasztos neoprasion kezelésében.

Autoimmun betegségek

A metotrexát bizonyos autoimmun betegségek, például ízületi gyulladás, juvenilis dermatomyositis, pikkelysömör, pszoriázisos ízületi gyulladás, lupus, szarkoidózis, Crohn-betegség kezelésére használják (a közelmúltbeli értékelés szerint a metotrexát ritkán írják elő Crohn-betegség), ekcéma és a vaszkulitisz különböző formái. Kezdetben a metotrexátot kemoterápiában (nagy dózisokban) alkalmazták, de kis dózisokban a metotrexát biztonságos és jól tolerálható az autoimmun betegségek kezelésében. Magas hatékonysága miatt a metotrexát kis dózisokban széles körben alkalmazzák, és a reumatoid arthritis kezelésére szolgáló gyógyszerek első listája. A kábítószer-bevitel 12–52 hétig tart, de néha ez a periódus 16% -kal csökken a metotrexát bevételének bizonyos negatív hatásai miatt. Bár a gyógyszer kis dózisai az autoimmun betegségek kezelésére szolgálnak, a mellékhatások, mint például a hajhullás, a hányinger, a fejfájás és a bőr pigmentációja igen valószínűek. 4) A kezelés lefolyásának megfelelő monitorozásával a metotrexát és az NSAID-ok kombinációja biztonságos. Számos tanulmány és felmérés szerint a legtöbb ember, a metotrexát, hosszú ideig (legfeljebb egy évig) kevesebb fájdalmat szenvedett, aktívabb életmódot vezetett, a daganataik és az ízületeik hígultak, és a betegség sokkal kevésbé jelentkezett. A röntgensugarak csökkentették a betegség kialakulásának ütemét, és az esetek 30% -ában a betegség teljesen abbahagyta a fejlődést. A rheumatoid arthritis kezelés ideje alatt a metotrexátot szedő emberek kevésbé voltak hajlamosak olyan betegségekre, mint a szívinfarktus (szívroham) és a stroke. A metotrexátot a sclerosis multiplex kezelésére is alkalmazták.

magzatelhajtás

A metotrexát abortusz, amely gyakran a korai stádiumban a terhesség megszüntetésére szolgál, általában a misoprostollal kombinálva. Alkalmas a méhen kívüli terhesség kezelésére is, amikor a petefészek nem törött. 5)

osteoarthritis

A metotrexát gyulladásgátló tulajdonságai miatt a közelmúltban megkezdődött a kutatás az osteoarthritis kezeléséről e gyógyszer alkalmazásával. Egy randomizált vizsgálatban elemezték a metotrexátnak a térd tüneti osteoarthritisben szenvedő betegeit, nevezetesen a fájdalom csökkentését és a működés javítását. A másik csoport placebót kapott. Megjegyezték, hogy a metotrexátot kapó betegeknél a fájdalom szignifikánsan csökkent (a vizuális analóg skála szerint) - 66,7-ről 40,5-re (-26,2) 28 hét után, a placebo esetében 66-tól, 5 - 51,7 (-14,8)). A vizsgálat során más javulásokat találtak - a működés, az ízületek erőssége, és a gyógyszert fájdalomcsillapítóként is használták.

Metotrexát: használati utasítás

A metotrexát orálisan vagy injekcióban (intramuszkuláris, intravénás, intratekális vagy szubkután) szedik. A gyógyszert szájon át, hetente, nem naponta, a toxicitás csökkentése érdekében szedik. Javasoljuk, hogy rendszeresen végezzen teljes vér-, máj- és kreatininszintet. A kreatinint legalább minden második hónapban meg kell mérni.

Metotrexát: mellékhatások

A leggyakrabban megnyilvánuló negatív hatások a következők: hepatotoxicitás (májkárosodás), fekélyes szájgyulladás, alacsony fehérvérsejtszám és ennek következtében a fertőzésekre való hajlam, hányinger, hasi fájdalom, fáradtság, láz, szédülés, akut tüdőgyulladás, ritkán fibrosis. tüdő- és veseelégtelenség. A metotrexát teratogén (az embrióra káros), ezért terhesség alatt tilos felhasználni (a gyógyszer terhesség alatti kategóriája X). A központi idegrendszernek a gyógyszerrel való reakciójáról számoltak be, különösen intrathecalis beadás esetén - myelopathia és leukoencephalopathia. A negatív hatások a bőrön is megjelennek, különösen, ha nagy dózisú gyógyszert szednek. 6) A metotrexát - neurológiai károsodás és a memóriavesztés megfogalmazása még egy megmagyarázhatatlan negatív hatása. A neurotoxicitás akkor fordulhat elő, ha a gyógyszer legyőzi a vér-agy gátat és károsítja az agykéregben lévő neuronokat. A rákos betegek, akiknél a metotrexátot alkalmazzák, ezt a hatást „kémiai ködnek” nevezik.

Interakciók más gyógyszerekkel

A penicillin csökkentheti a metotrexát kiválasztódási sebességét és ezáltal növelheti a toxicitást. Ha szükséges, a két gyógyszert egyidejűleg használja, ajánlott a test állapotának fokozott ellenőrzése. Az aminoglikozidok, a neomicin és a paromomicin csökkentik a metotrexát felszívódását a gyomor-bélrendszerben. 7) A probenecid gátolja a metotrexát kiválasztását, ami növeli a toxicitást. A metotrexáttal érintkező retinoidok és trimetopriim hozzájárulnak a hepatotoxicitás és a hematotoxicitás növekedéséhez. Más immunszuppresszánsok, mint például a ciklosporin, súlyosbíthatják a metotrexát hematológiáját, ami toxicitást eredményez. A nem szteroid gyulladáscsökkentők szintén rendkívül károsak a metotrexáttal. Növekedett a metotrexát hematológiai toxicitása nitrogén-oxidokkal. 8) A protonpumpa inhibitorok, mint például az omeprazol és az antikonvulzív valproát, a vérplazmában a metotrexát koncentrációjának növekedéséhez vezetnek, mivel ezek közé tartoznak olyan szerek, mint a ciszplatin, a kolesztiramin és a dantrolen. A koffein antagonizálhatja a metotrexát hatását a reumatoid artritiszre az adenozin receptorok antagonizálásával.

Működési mechanizmusok

A folsav koenzim és a rákellenes gyógyszer metotrexát szerkezete nagyon hasonló. Ennek eredményeként a metotrexát számos folsav-hasznosító enzim versenyképes inhibitora. A metotrexát kétféle módon érinti a rákot és a rheumatoid arthritist. A rák esetében a metotrexát kompetitív módon gátolja a dihidrofolát-reduktázt (DHFR), amely a tetrahidrofolát szintézisében részt vevő enzim. 9) A metotrexát és a DHFR közelsége 100-szor nagyobb, mint a DHFR folsavé. A DHFR katalizálja a dihidrofolát aktív tetrahidrofoláttá történő átalakítását. A DNS-szintézishez szükséges timidin-nukleozid de novo szintéziséhez folsav szükséges. A purin és a pirimidin alapú bioszintézishez folát szükséges, így a szintézis gátolódik. A metotrexát gátolja a DNS, a PHA, a timidilátok és a fehérjék szintézisét. A rheumatoid arthritis kezelésében a DHFR gátlása nem a fő mechanizmus, emellett számos más cselekedet is, nevezetesen: a purinok metabolizmusában részt vevő enzimek gátlása, ami az adenozin felhalmozódásához vezet; a T-sejt-aktiváció gátlása és a T-sejt intercelluláris adhéziós molekula expressziójának gátlása; a metil-transzferáz aktivitás gátlása, amely az immunrendszer működéséhez szükséges enzimek aktivitásának (de) aktiválásához vezet. 10) Egy másik mechanizmus az interleukin-1 béta sejtfelszíni receptorhoz való kötődésének gátlása.

A történelem

1947-ben Sydney Farber által vezetett kutatócsoport bemutatta az aminopterint, a folsav kémiai analógját, amelyet a Yellapragad Subbarao fejlesztett ki, és amely a gyermekek akut limfoblasztos leukémia remisszióját előmozdította. A folsav analógok fejlődését spekulációval melegítik, hogy a folsav rontja a leukémiát, és miközben a folsavtartalom csökkentése az étrendben a betegek állapotának javulásához vezethet; az akkori hatásmechanizmus még nem ismert. Más folsav analógokat is kifejlesztettek, és 1950-re a leukémia kezelésére metotrexátot (majd ismert ametopterint) javasoltak. Állatokon végzett vizsgálatok, amelyek eredményeit 1956-ban tették közzé, azt mutatták, hogy a metotrexán terápiás indexe magasabb volt, mint az aminopteriné, ami az aminopterin felszabadulásának megszűnéséhez vezetett, amelyet metotrexát váltott fel. 1051-ben Jane Wright kimutatta a metotrexát alkalmazását szilárd tumorokra, melynek hatása az emlőrák remissziója volt. 11) A Wright-csoport volt az első, aki kimutatta a gyógyszer hatását szilárd tumorokra, amelyek radikálisan különböztek a leukémiatól, amely egy csontvelő-rák. Ming Chiu Lee 1956-ban a choriocarcinoma és a chorioadenoma teljes remisszióját mutatta ki nőkben, és 1960-ban Wright elérte a fungoid mycosis remisszióját.

metotrexát

Működési mechanizmus

Az antimetabolitok csoportjának daganatellenes, citosztatikus gyógyszerei gátolják a dihidrofolát-reduktázt, amely részt vesz a dihidrofolsav redukciójában a tetrahidrofolsavnak (szén-fragmens hordozója, amely a purin nukleotidok és származékaik szintéziséhez szükséges). Gátolja a szintézist, a DNS-javítást és a sejt-mitózist.

Emellett a sejtben a metotrexátot a metotrexát biológiai aktivitásának megvalósításában fontos metabolitok képződésével poliglutamilezésnek vetik alá. Ezek a metabolitok (a natív natív metotrexáttal ellentétben) nemcsak a DHF-re, hanem a distális folsavfüggő enzimekre, beleértve a timidilát-szintetázt, az 5-aminoimidazol-4-karboxamidorid nukleotid (AICAR) transzamilázt. Feltételezzük, hogy ez lehetővé teszi, hogy megmagyarázzuk a kis dózisú metotrexát terápiás hatékonyságát, amely nem elegendő a DHF aktivitásának teljes elnyomásához. A DHF gátlását, ami a DNS-szintézis csökkenéséhez vezet, főként ultrahang dózisok (> 1000 mg / m2) beadásakor figyeltek meg, amely a gyógyszerek antiproliferatív hatásának alapját képezi, ami fontos a rákos betegek kezelésében.

Kis dózisú metotrexát alkalmazása esetén a DHF gátlása valószínűleg kevésbé fontos, és klinikai hatékonysága a glutaminszármazékok hatásához kapcsolódik. Mivel a metotrexát metabolizmusa 24 órán belül fejeződik be, a heti egyszeri MT bevételének többsége a sejtekben található poliglutaminált származékok formájában. Az utóbbiak különösen hatásosak a timidilát szintetáz és különösen az AICAR gátlására, amelyek ribozid komponense képes gátolni a c-adenozin-monofoszfát-dezaminázt és az S-adenozil-homocisztein-hidrolázt. A metotrexát által indukált AICAR intracelluláris felhalmozódása az adenozin felszabadulásához vezet, ami viszont gyulladásellenes aktivitást mutat. Ez lehetővé teszi a metotrexát kezelését (legalábbis kis dózisban történő alkalmazás esetén), nem antiproliferatív (immunszuppresszív) szerként, hanem gyulladáscsökkentő szerként.

A metotrexát másik hatásmechanizmusa a poliaminok szintézisére gyakorolt ​​hatással jár, nevezetesen a sejtben közvetített immunreakciókban résztvevő homociszteinből származó metionin intracelluláris regenerációjának elnyomása.

farmakokinetikája

A szájon át történő felszívódás dózisfüggő: ha bevették, 30 mg / m2 jól felszívódik, átlagos biológiai hozzáférhetősége 50%. A 80 mg / m2-t meghaladó dózisok esetén (lehetőleg telítettség miatt) az abszorpció csökken.

A leukémiában szenvedő gyermekeknél a felszívódás 23 és 95% között mozog. A Cmax orális adagolás esetén 1-2 óra, intramuszkulárisan pedig 30–60 perc. Az élelmiszer lassítja az abszorpciót és csökkenti a Cmax értéket. A plazmafehérjékhez körülbelül 50% -kal társult. Az eloszlás térfogata - 0,18 l / kg.

Terápiás dózisban történő alkalmazás esetén, függetlenül az adagolás módjától, gyakorlatilag nem jut be a BBB-n keresztül (intrathecalis beadás után a cerebrospinális folyadékban magas koncentráció érhető el). Behatolódik az anyatejbe.

Orális adagolás után részlegesen metabolizálódik a bélflóra, a fő része a májban (a beadás módjától függetlenül) egy farmakológiailag aktív poliglutaminforma kialakulásával, amely gátolja a dihidrofolát-reduktáz és a timidin szintézist.

A 30 mg / m2-nél kevesebb hatóanyagot kapó betegeknél a T1 / 2 a kezdeti fázisban 2-4 óra, a végső, hosszabb, 3-10 óra alatt kis adagok és 8-15 óra - nagy. Krónikus veseelégtelenség esetén a gyógyszer elimináció mindkét fázisa jelentősen meghosszabbítható.

Főleg a vesén keresztül változatlan formában választódik ki glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval (intravénás alkalmazással 80–90% 24 órán belül választódik ki), legfeljebb 10% -a kiválasztódik az epébe (ezt követően a bélben ismét felszívódik). Károsodott veseműködésű betegeknél, súlyos aszcitesz vagy transzudátum esetén a kiválasztás jelentősen lelassul. Újbóli bevitel esetén a szövetekben metabolitokként felhalmozódik, 7 napig vagy annál több intracellulárisan detektálható a gyógyszer egyetlen adagja után.

Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a metotrexát intenzíven halmozódik fel a szinoviális szövetben, ami az egyik fontos oka annak, hogy ebben a betegségben nagy hatékonyságot mutat. A metotrexátnak nincs jelentős toxikus hatása az ízületi porcsejtekre in vitro és in vivo.

bizonyság

Ellenjavallatok

Vigyázat

A metotrexát citotoxikus gyógyszer, ezért óvatosan kell eljárni.

A kezelés során:
■ a mérgezés tüneteinek időben történő kimutatása, a perifériás vér állapotának figyelése (a leukociták és a vérlemezkék száma: először minden második nap, majd 3-5 nap alatt az első hónapban, majd 7-10 naponként, remisszió során - 1-2 hetente egyszer ), máj transzamináz aktivitás, vesefunkció, periodikusan fluoreszkópia a mellkas szerveiben;
■ a csontvelő hematopoiesis állapotának ellenőrzése (kezelés előtt, a kezelés időtartama alatt és a kurzus végén 1 alkalommal);
■ ha hasmenés és fekélyes szájgyulladás alakul ki, abba kell hagyni a metotrexát terápiát a magas vérzéses enteritis és a bélfal perforációja miatt (a beteg halála lehetséges);
■ Hosszabb napsugárzással vagy az UV lámpa helytelen használatával kapcsolatos hulladékok (fényérzékenységi reakció lehetséges);
■ megbízható fogamzásgátlók használata (el kell kerülni a fogamzásgátlást, ha az egyik partner metotrexátot kap, férfiak - 3 hónappal a kezelés után, nők - legalább egy ovulációs ciklus);
■ Az immunizálás elutasítása (ha az orvos nem engedélyezte) a gyógyszer bevétele után 3 hónap és 1 év között; más, a vele együtt élő beteg családtagjai - az orális polio vakcinával történő immunizálástól (kerülje az érintkezést azokkal, akik a polio vakcinát kapták, vagy védő maszkot viselnek, amely lefedi az orrát és a száját);
■ vegye figyelembe, hogy a májfunkciójú betegeknél a T1 / 2 metotrexát fokozódik, ezért dóziscsökkentés szükséges;
■ vegye figyelembe, hogy a metotrexát potenciálisan akut vagy krónikus hepatotoxicitás tüneteinek kialakulásához vezethet (beleértve a máj fibrózisát és cirrhosisát). A krónikus hepatotoxicitás általában a metotrexát hosszantartó alkalmazása után (általában két vagy több évig) alakul ki, vagy legalább 1,5 g teljes kumulatív dózist ér el (kedvezőtlen kimenetelű lehet). A hepatotoxikus hatás a terhelt párhuzamos történelemnek (alkoholizmus, elhízás, cukorbetegség) és az idős kornak is köszönhető.

Óvatosság szükséges:
■ dehidratált állapotban;
■ a gyomor-bélrendszer elzáródása, a fekélyes fekélyek, a fekélyes colitis;
■ köszvény vagy vesekő (urát) a történelemben;
■ korábbi sugárzással vagy kemoterápiával,
■ általános gyengeséggel;
■ mérsékelt máj- és veseelégtelenség;
■ ascites, pleurisis;
■ a csontvelő hematopoiesisének mérsékelt elnyomásával;
■ tüdőbetegségek;
■ idős emberek;
■ az alkoholt fogyasztók;
■ cukorbetegséggel;
■ elhízás;
■ antikoaguláns terápia ellen.

kölcsönhatás

Mellékhatások

Adagolás és adagolás

túladagolás

Tünetek: hányinger, hányás, alopecia, melena, veseelégtelenség.

Kezelés: a leukovorin bevitele a lehető leggyorsabban 10 mg / m2 dózisban orálisan vagy parenterálisan, majd 10 mg / m2 6 óránként 72 órán keresztül.

Szinonimák

Metotrexát, Zexat, metotrexát-LENS, metotrexát-Ebeve, metotrexát injekcióhoz, metotrexát injekcióhoz 0,005 g, metotrexát Lahema, metotrexát-nátrium, metotrexát bevonattal ellátott tabletta 0,0025 g, Trixil.